Síndrome de Cushing

La causa más frecuente es la yatrógena. Los niveles de ACTH están suprimidos y su diagnóstico se realiza confirmando la supresión del cortisol plasmático o urinario

El síndrome de Cushing endógeno comprende tres trastornos patogénicos distintos:

La enfermedad de Cushing está causada por un tumor hipofisario (microadenoma en la mayor parte) que produce grandes cantidades de ACTH. Los tumores son demostrables en aproximadamente el 80% de los pacientes. Aparece con frecuencia en mujeres de edad fértil.

El Sindrome de Cushing ectópico surge de la producción autónoma de ACTH o CRH a partir de enfermedades tumorales extrahipofisarias. Los más frecuentes son los tumores carcinoides de cualquier localización, los carcinomas bronquiales de célula pequeña (oat cell), los feocromocitomas y paragangliomas, tumores de timo, páncreas, ovario y los carcinomas medulares de tiroides.

Tumores que producen secreción ectópica de ACTH (por orden de frecuencia)

• Tumores carcinoides.
- Pulmón.
- Timo.
- Intestino.
- Páncreas.
- Ovario.
• Carcinoma microcítico de pulmón (hasta en el 50% de casos).
• Tumores de los islotes pancreáticos.
• Carcinoma medular de tiroides.
• Feocromocitoma y tumores relacionados.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las características habituales del síndrome de Cushing incluyen: obesidad central (90%), HTA (85%), intolerancia a la glucosa (80%), facies pletórica (cara de luna llena) (80%), estrías rojo-vinosas (65%), acné e hirsutismo (65%), trastornos menstruales (60%), debilidad muscular (60%), hematomas (fragilidad capilar) (40%) y osteoporosis (40%). En los casos de SC ectópico, los síntomas y signos típicos del SC pueden no aparecer y las manifestaciones cardinales consisten en intolerancia a la glucosa, alcalosis hipopotasémica, miopatía proximal e hiperpigmentación cutánea.

Clínica del Cushing ectópicoTumores agresivos
Ej: microcítico de pulmón
Hiperpigmentación.
Alteraciones metabólicas:
• Hiperglucemia.
• Alcalosis metabólica.
• Hipokalemia.

Tumores no agresivos
Ej: carcinoide
Fenotipo cushingoide
(parecido a la clínica del
Cushing hipofisario).

La evidencia de virilización (hirsutismo, clitoromegalia, calvicie) es más habitual en el carcinoma suprarrenal (existe producción de andrógenos concomitantemente). En el varón, el carcinoma suprarrenal productor de estrógenos produce ginecomastia, y en la mujer, hemorragias disfuncionales.

DATOS DE LABORATORIO

Aumentan los niveles plasmáticos y urinarios de cortisol de forma variable, excepto en el SC yatrógeno, que estarán disminuidos. En el carcinoma suprarrenal es frecuente que aumente el sulfato de DHEA en plasma y los 17 cetoesteroides en orina. Los carcinomas suprarrenales funcionantes pueden tener elevación de los productos intermedios de la esteroidogénesis (sobre todo el 11-desoxicortisol). Es frecuente la leucocitosis con neutrofilia y eosinopenia, la hiperglucemia o diabetes franca. Por sus efectos mineralcorticoides, puede haber alcalosis metabólica hipopotasémica con hipocloremia.

DIAGNÓSTICO

El proceso diagnóstico está dividido en dos etapas: una primera, en la que hay que confirmar la existencia del hipercortisolismo patológico (diagnóstico bioquímico del SC), y una segunda etapa de diagnóstico etiológico y de localización.

Diagnostico bioquímico

Sea cual sea la causa del exceso de producción de cortisol, siempre encontraremos una excreción aumentada de cortisol, un ritmo circadiano perdido y una ausencia de la inhibición de la secreción de cortisol con dosis bajas de glucocorticoides. Las pruebas iniciales a realizar, llamadas de screening, son las siguientes:

• Cortisoluria 24h (excreción de cortisol libre en orina de un día completo) : se considera positiva cuando es mayor del límite normal (varía según los laboratorios entre 100 y 140 μg/día). Si el valor obtenido es tres veces superior al límite máximo, se puede proceder al diagnóstico definitivo se s. de Cushing.

• Test 1mg DXT de Nugent (supresión con 1mg de dexametasona). Se administra 1mg de dexametasona entre las 23 y 24h del día anterior y se realiza una determinación del cortisol plasmático a la mañana siguiente en ayunas. La falta de supresión por debajo de un límite (clásicamente 5 μg/dl, actualmente <1,8 μg/dl) hace esta prueba positiva.

• Cortisol en saliva: se realiza entre las 23 y 24 horas. Su elevación por encima del límite del laboratorio se ha demostrado útil como screening en estudios recientes, aunque su validez no se ha establecido de forma universal.

Existen más pruebas para el diagnóstico bioquímico del Sd. de Cushing, que se realizan si las anteriores son positivas, ya que clásicamente se han considerado más eficaces que las anteriores para establecer el diagnóstico definitivo.

• Test clásico 2 DXT de Liddle débil (test largo de supresión débil): se realiza administrando 0,5 mg/6h durante 48 h, es decir, 2 mg/día durante 2 días. Clásicamente se establece el diagnóstico definitivo de sd. de Cushing cuando el cortisol plasmático no suprime adecuadamente.

• Cortisol nocturno: fisiológicamente, el cortisol plasmático entre las 23 y 24 horas se encuentra suprimido. La comprobación de este hecho descarta el s. de Cushing, y la falta de supresión lo diagnosticaría.

Diagnóstico etiológico

Es un proceso complicado por la falta de especificidad de las pruebas utilizadas y por los cambios espontáneos de la secreción hormonal (hormonogénesis periódica).

• El primer paso debe ser en todos los casos proceder a la separación entre el Cushing ACTH dependiente (central o ectópico) y el Cushing ACTH independiente (suprarrenal). Si la ACTH es <10 con RIA (radioinmuno-ensayo) o <5 pg/ml con IRMA (método inmunoradiométrico, más sensible) es ACTH independiente y directamente se procede a realizar una prueba de imagen suprarrenal; si es detectable (>5-10 pg/ml), es ACTH dependiente

• Test de 8 DXT de Liddle fuerte (test largo de supresión fuerte). Se realiza con 2 mg/6h durante 48 h (8 mg/d durante 2 días). Es una prueba útil para diferenciar los pacientes con microadenoma hipofisario secretor de ACTH. Se considera una respuesta positiva cuando el cortisol en orina o plasma se reduce por debajo del 90% de su valor basal tras la administración de la DXM. También es posible realizar esta prueba con monodosis intravenosa de DXM. Las neoplasias suprarrenales, los macroadenomas hipofisarios productores de ACTH y los tumores productores de ACTH ectópica no suprimen, aunque existen excepciones, como es el caso de algunos carcinoides.

• Pruebas de valoración del eje. Estos test se basan en el principio de que el Cushing central mantiene un eje hipotálamo-hipofiso- adrenal relativamente intacto y, por ello, la administración de estimuladores centrales de la ACTH puede servir para el diagnóstico diferencial de la etiología del Cushing.

Test de CRH. Se realiza administrando CRH intravenosa y determinando la ACTH y el cortisol posteriormente. Una respuesta positiva al CRH (aumento de ACTH y cortisol sobre el valor basal) ocurre en la mayoría de los pacientes con disfunción hipotalámica o tumor hipofisario productor de ACTH (macro y microadenoma). También puede usarse DDAVP.

Test de metopirona. Este test es equivalente al anterior. Se basa en el bloqueo que la metopirona induce en la síntesis de cortisol, lo que lleva a un feedback positivo y en la persona con el eje intacto al aumento de los niveles de ACTH y de los precursores del cortisol (11-deoxicortisol)

• Pruebas de imagen: la radiología, con sus métodos actuales, permite visualizar en bastantes casos los tumores responsables de la secreción de cortisol, ACTH o CRH y, con ello, contribuir al diagnóstico diferencial

RM selar con gadolinio. Es de elección para la detección de tumores hipofisarios. De todas formas, es preciso recordar que hasta un 10% de personas normales tienen incidentalomas hipofisarios, es decir, tumores no funcionantes que no son responsables de patología alguna. Precisamente por ello, el diagnóstico bioquímico y diferencial funcional debe realizarse siempre.

TC corporal en cortes 0,5 cm. Es muy útil para determinar lesiones suprarrenales. También debe realizarse cuando se sospecha un tumor ectópico secretor de ACTH o CRH para proceder a su localización.

Octreo-scan. Se realiza mediante imagen gammagráfica tras la inyección de pentetreótido marcado con un radiotrazador (In-111) y se basa en que muchos tumores ectópicos que producen ACTH expresan receptores para somatostatina. Sin embargo, estudios recientes demuestran que no aporta mayor eficacia que el TC en cortes finos.

• Cateterismo de senos petrosos inferiores: el principal problema diagnóstico consiste en la diferenciación de la enfermedad de Cushing por microadenoma de los tumores que producen ACTH de forma ectópica. Las manifestaciones clínicas son muy similares y variables según la agresividad del tumor, y hay neoplasias muy pequeñas difíciles de localizar, y algunos tumores, especialmente los carcinoides, pueden presentar respuestas positivas a las pruebas funcionales que antes se han citado, imitando la respuesta de un adenoma hipofisario. Los microadenomas hipofisarios suelen ser de pequeño tamaño y a veces no se visualizan en la RM selar con gadolinio. Cuando un SC es ACTH-dependiente (es decir, niveles de ACTH no suprimidos) y no existe una imagen tumoral clara en la hipófisis (lo cual ocurre hasta en un 50-60% de los casos), se debe realizar un cateterismo bilateral de los senos petrosos inferiores. La demostración de un gradiente petrosoperiférico de ACTH (mayor nivel en seno petroso que en vena periférica) permite localizar el lugar de hipersecreción de ACTH en la hipófisis. Si no hay gradiente, se orienta el SC como de origen ectópico productor de ACTH. El gradiente se puede estimular mediante la administración de CRH, DDAVP o ambas.

Es importante observar que la mayor dificultad reside en diferenciar el microadenoma hipofisario del carcinoide oculto, ya que ambos pueden suprimir con el test de supresión fuerte y responder a las pruebas de valoración del eje, siendo necesario recurrir a pruebas cruentas, como el cateterismo de senos petrosos inferiores para llegar al diagnóstico.

Diferenciación del pseudocushing

La diferenciación del Cushing leve y el pseudocushing puede ser muy difícil en algunos casos. Los estados de pseudocushing más relevantes son: la obesidad severa, la depresión, el alcoholismo crónico y las enfermedades que causan gran estrés.

La hipoglucemia insulínica se ha utilizado para el diagnóstico diferencial del pseudocushing por depresión. Otras pruebas de utilidad son el test de Loperamida y la administración de CRH tras el test de supresión débil.

TRATAMIENTO

La cirugía es el tratamiento de elección, prácticamente siempre, del sd. de Cushing.

Neoplasias suprarrenales

El tratamiento de elección es el quirúrgico. En el caso del adenoma se produce curación (hay que tener cuidado con la supresión del eje postquirúrgica y la atrofia glandular contralateral: insuficiencia suprarrenal transitoria). Los pacientes con carcinoma suprarrenal tienen una mortalidad elevada a pesar del tratamiento quirúrgico. El tratamiento antineoplásico más utilizado es el mitotane (o,p,-DDD), que inhibe la síntesis de cortisol actuando bastante selectivamente sobre la zona reticular- fascicular de la corteza adrenal, sin tener gran efecto sobre las metástasis a distancia.

El mitotane sólo mejora la clínica, no la supervivencia, de los pacientes con metástasis.

Síndrome de Cushing ACTH dependiente

El tratamiento de los tumores productores de ACTH de origen hipofisario consiste en su extirpación quirúrgica por vía transesfenoidal, si el tumor se ha localizado, o hemihipofisectomía si no se ha visualizado. Otros autores, si la exploración quirúrgica de hipófisis no demuestra un microadenoma, realizan hipofisectomía casi total. La radioterapia se utiliza en los casos en los que no se alcanza curación tras la cirugía transesfenoidal. Si aun así no se consigue controlar, hay que recurrir a la suprarrenalectomía bilateral, que tiene el inconveniente de requerir tratamiento sustitutivo de por vida y, existe la posibilidad de desarrollar un sd. de Nelson (crecimiento del tumor hipofisario residual tras la suprarrenalectomía bilateral por pérdida del feedback inhibitorio).

El tratamiento del SC ectópico

es la extirpación quirúrgica del tumor, si es posible. Cuando nos encontramos ante un SC ectópico “oculto”, es decir, que no se localiza tras 6 meses al menos de intensa investigación, la suprarrenalectomía bilateral puede ser una opción terapéutica. Ésta puede ser médica con inhibidores de la síntesis de cortisol (Ketoconazol, aminoglutetimida, mitotane o metopirona) o quirúrgica, cuando falla la anterior.

Se puede utilizar el etomidato intravenoso en pacientes en los que no sea posible la vía oral.

El SC suprarrenal está causado por un tumor suprarrenal (adenoma, carcinoma) o por hiperplasia nodular suprarrenal y se asocia característicamente con niveles de ACTH suprimidos. El carcinoma suprarrenal es más frecuente en los niños.