Quimioterapia

A diferencia de otros tumores malignos de origen epitelial, el cáncer de mama responde a varios agentes quimioterapéuticos como las antraciclinas, los agentes alquilantes, los taxanos y los antimetabolitos. Se han encontrado múltiples combinaciones de estos agentes que mejoran hasta cierto punto las tasas de respuesta, pero han ejercido un escaso impacto sobre la duración de la respuesta o la supervivencia. La elección entre las combinaciones de poliquimioterapia depende con frecuencia de si se administró quimioterapia complementaria y, en caso afirmativo, de qué tipo. Aunque las pacientes tratadas con los protocolos complementarios con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (protocolos CMF) pueden responder más tarde a la misma combinación en un contexto de enfermedad metastásica, la mayoría de los oncólogos utilizan fármacos a los cuales las pacientes no se han expuesto anteriormente. Una vez que las pacientes progresan después de un tratamiento con poliquimioterapia, lo más frecuente es continuar tratándolas con monoterapia. Dada la importante toxicidad de gran parte de los fármacos, el uso de un único agente minimiza este efecto y evita a la paciente la exposición a fármacos que tendrían escaso valor. Desgraciadamente, no se ha demostrado útil ninguna forma de estudio de la sensibilidad in vitro a los fármacos para seleccionar los más útiles en una paciente determinada.

La mayoría de los oncólogos utiliza una antraciclina o paclitaxel tras el fracaso de la pauta inicial. Sin embargo, la elección debe equilibrarse con las necesidades individuales.

El uso de un anticuerpo humanizado frente a erbB2 (trastuzumab [Herceptina]) combinado con paclitaxel puede mejorar la tasa de respuesta y la supervivencia en las mujeres cuyos tumores metastásicos expresan cantidades excesivas de erbB2 La magnitud del incremento de la supervivencia es escasa en las pacientes con enfermedad metastásica. Su aplicación como terapéutica complementaria puede ser más beneficiosa. En los últimos años ha surgido un grupo de agentes más modernos que son útiles para inducir respuestas objetivas en pacientes previamente tratados, entre ellos gemcitabina, capecitabina, navelbina y etopósido por vía oral.

Quimioterapia con dosis altas más autotrasplante de médula ósea

El autotrasplante de médula ósea combinado con dosis altas de fármacos en monoterapia puede lograr mejorías incluso en las pacientes intensamente tratadas con anterioridad. Sin embargo, estas respuestas rara vez son duraderas, si es que lo son en alguna ocasión, y es improbable que modifiquen de forma sustancial el curso clínico de la mayoría de las pacientes con enfermedad metastásica avanzada. Los ensayos clínicos aleatorizados no han arrojado resultados promisorios a este respecto, lo que impide recomendar este método terapéutico como parte de la asistencia clínica estándar.

Cáncer de mama en estadio III

Entre 10 y 25% de las pacientes presentan en el momento del diagnóstico la denominada enfermedad localmente avanzada o cáncer de mama en estadio III. Muchos de estos cánceres son técnicamente operables, mientras que otros, en especial los tumores con afección de la pared torácica, los cánceres de mama inflamatorios o los cánceres con masas adenopáticas axilares de gran tamaño, no pueden tratarse al principio con cirugía. Aunque en ningún ensayo clínico aleatorizado se ha demostrado la eficacia de la quimioterapia de inducción, este método ha alcanzado una amplia aceptación. Más de 90% de las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado muestra una respuesta parcial o mejor a protocolos de poliquimioterapia que incluyen una antraciclina. La administración precoz de este tratamiento reduce la masa tumoral y frecuentemente permite que la paciente sea elegible para tratamiento de rescate quirúrgico o radioterapéutico. En lo posible, estas pacientes deben tratarse en centros de tratamiento interdisciplinar con el fin de coordinar la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia general. Estos métodos terapéuticos permiten la supervivencia a largo plazo sin enfermedad en 30 a 50% de las pacientes.

PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA

Las mujeres que han sufrido cáncer en una mama tienen un riesgo de presentar cáncer en la mama contralateral a un ritmo aproximado de 0.5% cada año. Cuando se administra tamoxifén complementario a estas pacientes, disminuye la tasa de desarrollo de cánceres de mama contralaterales. En otros tejidos del cuerpo, el tamoxifén posee efectos análogos a los estrógenos, que son potencialmente beneficiosos. Entre ellos figuran la preservación de la densidad mineral ósea y el descenso del colesterol a largo plazo. Sin embargo, el tamoxifén posee efectos en el útero análogos a los de los estrógenos, lo cual incrementa el riesgo de cáncer uterino (incidencia de 0.75% tras el tratamiento con tamoxifén durante cinco años). Dicho fármaco también aumenta el riesgo de cataratas. En el Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) se ha observado una reducción mayor de 49% en la incidencia de cáncer de mama en las mujeres con un riesgo de por lo menos 1.66% y que tomaron tamoxifén durante cinco años. El raloxifén ha dado lugar a cifras similares en la prevención del cáncer de mama, pero puede producir efectos diferentes sobre el hueso y el corazón. Ambos fármacos están siendo comparados en un ensayo clínico de prevención prospectivo y aleatorizado (el ensayo clínico STAR).

CÁNCER DE MAMA NO INFILTRANTE

El cáncer de mama se desarrolla a través de una serie de alteraciones moleculares de las células epiteliales que inducen un comportamiento cada vez más agresivo. La mayor utilización de la mamografía y la mejora del diagnóstico mamográfico han aumentado la frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama no infiltrante. Estas lesiones se encuadran en dos grupos: carcinoma ductal in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS) y carcinoma lobulillar in situ (neoplasia lobulillar). El “abordaje” diagnóstico y terapéutico de ambas entidades es objeto de controversia.

Carcinoma ductal in situ

Se denomina DCIS a la proliferación de células epiteliales mamarias citológicamente malignas en el interior de los conductos. Puede existir una notable discordancia entre los anatomopatólogos en la diferenciación entre la hiperplasia atípica y el DCIS. Por lo menos 33% de los casos de DCIS no tratados progresan en el plazo de cinco años a cáncer de mama infiltrante. Durante muchos años, el tratamiento convencional de esta enfermedad era la mastectomía. Sin embargo, debido a que el tratamiento de esta enfermedad con tumorectomía y radioterapia permite supervivencias tan buenas como las del cáncer de mama tratado mediante mastectomía, parece paradójico recomendar un tratamiento más drástico para una enfermedad “menos maligna”. En un ensayo clínico aleatorizado, la combinación de resección amplia más irradiación en el DCIS produjo una disminución sustancial de la tasa de recidiva local cuando se comparó con la extirpación amplia con bordes quirúrgicos negativos. Hasta la fecha, la supervivencia es idéntica en las dos ramas del ensayo. Desgraciadamente, en ningún estudio se ha comparado ninguno de estos dos procedimientos con la mastectomía. La adición de tamoxifén a cualquiera de las formas de tratamiento quirúrgico o radioterapéutico del DCIS mejora los resultados.

Varias características pronósticas pueden ayudar a identificar a las pacientes con alto riesgo de recidiva local tras la tumorectomía sola o la tumorectomía con radioterapia. Entre ellas se cuentan la enfermedad extensa, una edad inferior a los 40 años, características citológicas como la presencia de necrosis, un alto grado nuclear, y el subtipo de comedocarcinoma con hiperexpresión de erbB2. Algunos datos sugieren que una extirpación adecuada, asegurándose con todo cuidado de que los bordes no presentan infiltración tumoral en el estudio anatomopatológico, conlleva una baja tasa de recidiva. Cuando esta intervención se combina con radioterapia, la recidiva (que suele producirse en el mismo cuadrante) se observa con una frecuencia de 10% o menos. Dado que 50% de estas recidivas son infiltrantes, cerca de 5% terminarán por evolucionar a cáncer de mama infiltrante. En estas pacientes es de esperar una mortalidad cercana a 1%, cifra que se aproxima a la del DCIS tratado mediante mastectomía. Aunque no se ha demostrado formalmente la validez de este razonamiento, en la actualidad parece prudente recomendar que aquellas pacientes que se deciden por la preservación de la mama y en las cuales el DCIS parece estar razonablemente circunscrito sean tratadas mediante la cirugía adecuada, con una valoración anatomopatológica meticulosa, seguida de irradiación de la mama y tamoxifén. En las pacientes con DCIS confinado no es necesaria la disección de los ganglios linfáticos axilares. La decisión del tratamiento es más controvertida cuando existe algún grado de infiltración. Debido a que hay una probabilidad importante (10 a 15%) de afección de los ganglios linfáticos axilares incluso cuando la lesión primaria sólo muestra infiltración microscópica, es prudente realizar una disección de los ganglios linfáticos axilares de nivel 1 y 2 en todas las pacientes que muestran algún grado de infiltración; no obstante, este método puede ser sustituido por la biopsia del ganglio centinela en aquellos centros con experiencia en la misma. El tratamiento posterior viene dictado por la presencia de diseminación ganglionar.

Neoplasia lobulillar

La proliferación de células citológicamente malignas en el interior de los lobulillos se denomina neoplasia lobulillar. Alrededor de 30% de las pacientes que han sido sometidas a una extirpación local adecuada de la lesión padecen cáncer de mama infiltrante (por lo común carcinoma ductal infiltrante) a lo largo de los 15 a 20 años siguientes. Son igual de frecuentes la enfermedad homolateral y la contralateral. Por tanto, la neoplasia lobulillar puede ser una lesión premaligna que sugiere la existencia de un riesgo alto de cáncer mamario posterior, más que una forma de tumor maligno en sí misma, y parece que no es razonable un tratamiento local radical. La mayoría de las pacientes deben recibir tamoxifén durante cinco años y someterse a un seguimiento con mamografía anual cuidadosa y exploraciones físicas cada seis meses; se desconoce si deben recibir tamoxifén. El análisis molecular adicional de estas lesiones puede diferenciar a las pacientes con riesgo de avance, que requieren tratamiento adicional de aquéllas en las que es apropiado un simple seguimiento.

CÁNCER DE MAMA EN EL VARÓN

La frecuencia relativa de cáncer de mama en los varones respecto de las mujeres es de 1:150. Se suele presentar en forma de un nódulo unilateral en la mama y es frecuente que no se diagnostique pronto. Dada la menor cantidad de tejidos blandos y la naturaleza inesperada del problema, son algo más comunes las presentaciones localmente avanzadas. Cuando se compara el cáncer de mama del varón y de la mujer según la edad y el estadio, el pronóstico global es idéntico. Aunque la ginecomastia puede ser al principio unilateral o asimétrica, cualquier tumoración unilateral en un varón de más de 40 años debería ser objeto de un estudio cuidadoso que incluya la biopsia. Por otra parte, el desarrollo mamario bilateral y simétrico rara vez representa un cáncer de mama, y casi invariablemente es consecuencia de una enfermedad endocrina o de un efecto farmacológico. Sin embargo, es necesario tener presente que el riesgo de cáncer es mucho más alto en los varones con ginecomastia; en este tipo de pacientes, una asimetría macroscópica de las mamas debe suscitar la sospecha de cáncer. El cáncer de mama del varón se trata más adecuadamente mediante mastectomía y disección ganglionar axilar (mastectomía radical modificada). Los pacientes con enfermedad localmente avanzada deben recibir también radioterapia. Cerca de 90% de los cánceres de mama del varón son portadores de receptores de estrógenos, y en torno a 60% de los casos con metástasis responde a tratamiento endocrino. No existen estudios clínicos aleatorizados que analicen el tratamiento complementario en el cáncer de mama en el varón. Dos experiencias históricas sugieren que la enfermedad responde bien al tratamiento complementario general y, si no está contraindicado médicamente, se deberían aplicar en los varones los mismos criterios de tratamiento complementario que en las mujeres.

Los lugares de recidiva y el espectro de respuesta a los fármacos quimioterapéuticos son prácticamente idénticos en el cáncer de mama de ambos sexos.