Farmacología de los Colinoreceptores

Términos sobre el sistema Nervioso Parasimpático:

1. Fármacos colinomiméticos

Son substancias que estimulan los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3) o nicotínicos produciendo una amplia variedad de efectos farmacológicos. Actuan por dos mecanismos: Uniéndose a los receptores colinérgicos y excitándolos (acción directa) o inhibiendo la hidrólisis de la acetilcolina endógena (acción indirecta).

2. Receptores colinérgicos

Existen dos tipos de receptores:

1.- Los nicotínicos que estan a nivel ganglionar, cuya estimulación imita los efectos de la nicotina y son bloqueados por los bloqueantes ganglionares como el hexametonio y a nivel muscular esquelético que son bloqueados por los bloqueantes neuromusculares como la tubocurarina.

2.- Los muscarínicos que estan a nivel postganglionar, cuya estimulación imita los efectos de la muscarina y son bloqueados por la atropina.

Mecanismos de acción de los colimiméticos

Existen dos mecanismos de acción:

1.- Acción directa son los que se unen directamente a los receptores nicotínicos o musca- rínicos y los activan.

2.- Acción indirecta se produce por la inhibición de la hidrólisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa, provocando un aumento de la concentración de acetilcolina endógena y por lo tanto un aumento de su acción y efectos.

Características químicas de los colimiméticos de acción directa.

Son substancias que contienen un amonio cuaternario por lo tanto son relativamente inso- lubles en lípidos. Son generalmente ésteres de la colina. Los receptores muscarínicos son muy esteroselectivos siendo el S más potente.

Características farmacocinéticas de los colimiméticos directos.

Los ésteres de la colina son mal absorbidos y se distribuyen escasamente en el sistema nervioso central.
La metacolina es más resistente a la hidrólisis y produce efectos generales aunque se la ad- ministre por vía subcutánea.
Los ésteres del ácido carbámico (carbacol, betanecol) son resistentes a la hidrólisis y tienen efectos prolongados.
La presencia en su estructura del grupo beta metilo (metacolina, betanecol) reducen su po- tencia sobre los receptores nicotínicos.
El DMPP no cruza la barrera hematoencefálica.
Los alcaloides terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina) son bien absorbidos desde casi todos los sitios de administración.
La principal vía de excreción es el riñon y se acelera la excreción de las aminas terciarias acidificando la orina.

Clasificacion de los fármacos colimiméticos directos.

A.- Esteres de la colina
1.- De acción nicotínica y muscarínica
Acetilcolina Metacolina Betanecol Carbacol
B.- Alcaloides colinérgicos
1.- De acción muscarínica
Muscarina Pilocarpina Oxitremonina
2.- De acción nicotínica
Nicotina
Lobelina
Dimetilfenilpiperazinio (DMPP)

Mecanismos de acción de los colimiméticos directos a nivel postganglionar.

Existen dos mecanismos:

1. El primero y mas importante es que la acetilcolina liberada por las terminaciones postganglionares parasimpáticas activan los receptores muscarínicos de los órganos efectores en forma directa.

2. Por otro lado, la acetilcolina puede inhibir la liberación de la noradrenalina de las terminaciones simpáticas esto debido a que los agonistas mucarínicos incrementan:

1. La concentración del GMPc celular.

2. El flujo de potasio en la membrana celular que parece estar mediado por la activación la proteina G activada.

3. El recambio de los fosfolípidos del inositol, en las membranas celulares de los receptores muscarínicos.

4. La activación de los receptores muscarínicos en los tejidos, lo que produce inhibición de la actividad de la adenilciclasa. Por lo tanto el sistema parasimpático modula en forma indirecta las acciones del sistema simpático.

Mecanismos de acción de los colimiméticos directos a nivel ganglionar.

El receptor nicotínico es un pentámero con cuatro tipos de subunidades glucoproteicas, estos receptores tienen uno o dos sitios los que al ser activados por un agonista nicotínico, producen un cambio en la conformación de la proteina receptora, lo que permite a los iones de sodio y potasio difundir rapidamente a favor de su gradiente de concentración, esto produce la despolarización de la célula nerviosa, haciendo que se inicie la transmisión eléctrica.

Bloqueo por despolarización

Cuando la estimulación del receptor nicotínico es prolongada, la respuesta en la célula efectora se pierde, por lo que la neurona postganglionar cesa de despolarizarse, además la presencia continua del agonista nicotínico impide la recuperación de la membrana celular postsináptica, produciéndose un bloqueo por despolarización, que no puede ser revertido por otros agonistas nicotínicos al tener estos el mismo efecto.

Clasificacin de los fármacos colimiméticos indirectos de acuerdo a sus características químicas.

A.- Anticolinesterasas Reversibles
1. Alcoholes
Edrofonio
2. Carbamatos
a) Terciarios (Sintéticos)
Fisostigmina
b) Cuaternarios (Naturales)
Ambenonio Neostigmina Piridostigmina Demecario

B.- Anticolinesterasas Irreversible
1. Organofosforados de uso clínico
Ecotiofato
2. Organofosforado usados como insecticidas (tiofosforados) Isoflurofato
Soman Paratión Paraoxón Malatión Malaoxón

Químicas de los colimiméticos de acción indirecta.

Tambien se llaman anticolinesterasas, tienen tres grupos químicos:
1. Los alcoholes simples con un grupo cuaternario.
2. Los ésteres del Acído carbámico con amonios terciarios y cuaternarios.
3. Los derivados del ácido fosfórico.

Importancia de ser derivado del amonio terciario o cuaternario en los colimiméticos reversibles.

Las drogas cuaternarias son muy polares, por lo tanto poco liposolubles, atraviesan difícilmente la barrera hematoencefálica, no entrando al SNC, mientras que las terciarias son poco polares, muy liposolubles, atraviesan la barrera hematoencefálica y se distribuyen bien en el SNC, son más tóxicas.

Características farmacocinéticas de los colimiméticos indirectos.

La absorción de los carbamatos depende si derivan del amonio terciario o cuaternario. La vida media de los carbamatos depende de la estabilidad del complejo inhibidor enzima (aunque pueden ser metabolizados por esterasas inespecíficas), no de su metabolismo o excreción.

Los órganofosforados son muy liposolubles se absorben con rapidez por todas las vías (piel, pulmón, intestino, conjuntivas), por lo que son muy peligrosos para el hombre y excelentes insecti- cidas. Tienen una vida media limitada cuando se combinan con agua.

Mecanismos de acción de los colimiméticos indirectos a nivel ganglionar y postganglionar.

Tienen los mismos efectos a nivel ganglionar y postganglionar.

1. En el caso de los alcoholes cuaternarios (Edrofonio) se unen por enlace no covalente a la parte activa de la colinesterasa por lo tanto en forma reversible (de 2 a 10 min.) impiden la acción hidrolítica sobre la acetilcolina.

2. Los carbamatos se unen por un enlace covalente, por lo que permanecen unidos por mucho tiempo a la colinesterasa (1/2 a 6 horas).

Los organos que tienen efectos preponderantes los colinoceptores de acción indirecta.

1. Aparato cardiovascular
2. Tubo digestivo
3. Ojos
4. Unión neuromuscular esquelética

Efectos de los colinoceptores de acción indirecta sobre los diferentes órganos y sistemas.

Debido a que su acción primaria es potenciar la actividad de la acetilcolina endógena, sus efectos son semejantes a los colimiméticos de acción directa, con algunas pequeñas diferencias.

Efectos sobre los principales órganos o sistemas de los colinoceptores de acción indirecta.

1. Sistema Nervioso Central: Puede producir a dosis altas convulsiones generalizadas, coma y paro respiratorio.

2. Aparato cardiovascular: Efectos iguales al estímulo vagal: Disminuye: La frecuencia cardiaca, velocidad de conducción, contractibilidad de la aurícula, el gasto cardiaco y ligeramente la presión arterial por una compensación simpática. A grandes dosis bradicardia e hipotensión.

3. Unión neuromuscular: A dosis bajas (terapeúticas) mejoran la conducción neuromuscular, por aumento de la acetilcolina endógena. A dosis altas fibrilación muscular, fasciculaciones, hasta el bloqueo neuromuscular. Algunos anticolinesterásicos como la neostigmina tienen acción agonista nicotínica directa por lo cual son útiles coadyuvantes del tratamiento de la miastenia gravis.

Terapeúticos de las anticolinesterasas a nivel de ojo.

1. En el glaucoma de ángulo cerrado: Asociación de un agonista muscarínico y un inhibidor de la colinesterasa (pilocarpina y fisostigmina). Generalmente terminan en cirugía.

2. En el glaucoma de ángulo abierto y glaucoma secundario: A los fármacos para el ángulo cerrado se puede asociar estimulantes colinérgicos (adrenalina), bloquenates B adrenérgicos (betanecol), inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida).

3. Esoforia acomodativa: Es un estrabismo causado por error hipermetrópico de acomodación se usa agonistas colimiméticos.

Usos terapeúticos de las anticolinesterasas a nivel del tubo digestivo y urinario.

Siempre antes de usar un colinomimético se debe estar seguro que no hay obstrucción mecánica, se corre el riesgo de producir perforación.

1. Ileo paralítico: Generalmente ileo postoperatorio (neostigmina)

2. Reflujo gastroesofágico: Para mejorar el tono del esfinter esofágico inferior. (betanecol)

3. Megacolon congénito: Para ayudar a la evacuación intestinal, por mejor contracción de los lugares inervados. (betanecol)

4. Retención vesical postoperatoria: Por atonía de la vejiga. (neostigmina)

5. Vejiga neurogénica: Por lesión generalmente a nivel de médula espinal o inervación. (neostigmina)

Terapeúticos de las anticolinesterasas en la unión neuromuscular.

La miastenia gravis: Es una alteración de las uniones mioneurales, en los que disminuyen por un proceso autoinmune, el número de receptores nicotínicos funcionales en la placa terminal postsináptica. Se caracteriza por la debilidad y fatiga muscular que mejora con el reposo, produce ptosis parpebral, diplopía, dificultad al hablar y deglutir, hasta la parálisis de los músculos respiratorios.

1. En el diagnóstico de la miastenia gravis: Al estimularse la placa mioneural con el edrofonio que tiene una acción breve, si mejora de la debilidad muscular, es una prueba terapeútica diagnostica de la miastenia.

2. En el tratamiento de la miastenia gravis: Los inhibidores de la colinesterasa (neostigmina, piridostigmina, ambenonio) son muy útiles en el tratamiento de la miastenia gravis crónica, a veces puede coadyuvarse el tratamiento con inmunosupresores. (adreno-corticoesteroides y ciclofosfamida).

Cuando hay efectos muscarínicos muy molestos se puede usar la atropina.

Usos terapeúticos de las anticolinesterasas a nivel de corazón.

1. Taquiarritmias supraventriculares paroxísticas: El edrofonio al potenciar los efectos de la acetilcolina endógena, produce un estímulo vagal, que disminuye la velocidad de conducción auriculoventricular, reduciendo el número de impulsos supraventriculares que llegan a los ventrículos, disminuyendo así la frecuencia ventricular y volviéndola efectiva. A veces puede revertir la taquiarritmia a ritmo sinusal normal.

Efectos tóxicos producen los diferentes colimiméticos:

Su potencial tóxico varía notablemente, por que depende de su capacidad de absorción, ingreso al SNC y rapidez de su metabolismo.

1. Estimulantes muscarínicos de acción directa: Pilocarpina y ésteres de la colina: Nauseas, vómitos, diarrea, salivación, diaforesis, vasodilatación cutánea, broncoconstricción, para contrarrestar estos efectos se debe administrar atropina.

2. Estimulantes nicotínicos de acción directa:

a) Intoxicación nicotínica aguda: Solo la nicotina tiene intoxicación aguda y es rara.

1. Por estimulación central puede producir: convulsiones, coma y paro respiratorio.

2. Por despolarización de placa mioneural: parálisis respiratoria, además hipertensión y arritmias cardiacas.

b) Intoxicación nicotínica crónica: Puede producir enfermedad coronaria, cáncer de pulmón, cavidad bucal y laringe, como recidiva y falla del tratamiento de la úlcera péptica.

3. Inhibidores de la colinesterasa: Sus efectos tóxicos son extención de sus efectos farmacológicos, la fuente principal de intoxicación son los insecticidas.

Enumerará los síntomas de la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa.

La intoxicación aguda se reconoce por presentar:

1. Efectos Muscarínicos: Miosis, diaforesis, salivación profusa, vómitos, diarrea, intranquilidad, inquietud, temblor, coma, depresión respiratoria.

2. Efectos nicotínicos: Fasciculaciones, bloqueo neuromuscular.

Tratamiento que se realiza a pacientes intoxicados con inhibidores de la coli- nesterasa.

El intoxicado debe ser tratado con rapidez:

1. Mantenimiento de los signos vitales.

2. Descontaminación para evitar la absorción y reabsorción del producto, quitando la ropa y la- vado de piel continuamente con agua y jabón.

3. Terapia farmacológica:

a) Dar atropina a grandes dosis: 1 ampolla endovenosa cada 10 minutos hasta que existan signos de intoxicación atropínica.

b) Uso de aldoxinas metiladas: Usar la pralidoxina para revertir los efectos a nivel mioneural y evitar el paro respiratorio.

4. Terapia respiratoria asistida: Al haber bloqueo de los músculos respiratorios es importante colocar al intoxicado en un respirador.

Términos sobre bloqueantes de los colinoreceptores:

1. Fármacos bloqueantes de los colinoreceptores

Son substancias que bloquean los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3) o nicotínicos produciendo una amplia variedad de efectos farmacológicos. Los antagonistas de los colinoreceptores pueden ser de tres clases:

1. Bloqueantes de los receptores muscarínicos.
2. Bloqueantes de los receptores nicotínicos (Bloqueantes ganglionares).
3. Bloqueantes de la placa mioneural (relajantes musculares).

2. Fármacos antimuscarínicos.

Los muscarínicos que estan a nivel postganglionar, cuya estimulación imita los efectos de la muscarina, los antimuscarínicos, evitan que la acetilcolina ocupe el receptor muscarínico por lo tanto existe inhibición de los efectos parasimpáticos a nivel postganglionar.

Origen y las características químicas de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

Existen drogas naturales como la atropina (hiosciamina) y la escopolamina (hioscina) que son ésteres alcaloides del amonio terciario del ácido trópico, por lo que son liposolubles, se absorben bien por vía oral y pasan la barrera hematoencefálica. Los análogos sintéticos con amonio terciario son obtenidos por esterificación con diferentes ácidos sobre una base natural. Los análogos sintéticos y semisintéticos con amonio cuaternario, no logran ingresar al sistema nervioso central.

Características farmacocinéticas de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

1. Absorción: Los naturales terciarios son bien absorbidos por via oral y conjuntival, la escopolamina con vehículo adecuado puede absorberse por piel. Solo el 10 al 30 % de los derivados cuaternarios logran absorberse por via oral.

2. Distribución: Los compuestos terciarios se distribuyen ampliamente en media a una hora llegan al SNC. Los cuaternarios pasan muy escasamente al SNC. por lo que no producen efectos farmacológicos.

3. Metabolismo y excreción: La atropina desaparece rápidamente del torrente sanguineo, su vida media es 2 horas. El 80% es excretado por la orina. Dos tercios de la dosis se excreta sin modificación, el resto como metabolito del ácido glucurónico. Aunque sus efectos sobre el organismo pasan rápidamente, sobre el ojo (midriasis y parálisis de la acomodación) llegan a durar de 48 a 72 horas.

Fármacos bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos de acuerdo a su naturaleza.

A.- Naturales terciarios Atropina Escopolamina

B.- Semisintéticos terciarios Tiopina Homatropina Benzotropina Diclomina Tropicamida Metixeno Adifemina Piperidolato Flavoxato Pirenzepina

C.- Sintéticas y semisintéticas cuaternarias Butilescopolamina Metilescopolamina Anisotropina Glicopirrolato Propantelina Isopropamida Metantelina Oxifenonio Mepenzolato Clidinio

Mecanismos de acción de los bloqueantes de colinoreceptores muscarínicos.

La atropina bloquea en forma reversible el receptor muscarínico, a pequeñas dosis sus efectos pueden ser superados por mayores concentraciones de acetilclolina o agonistas muscarínicos. La sensibilidad de los receptores muscarínicos varía en diferentes tejidos siendo:

1. Muy sensibles: Glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas.
2. Sensibilidad Intermedia: Músculo liso y cardiaco.
3. Poco sensibles: Secreción ácida gástrica.

Existen fármacos que tienen mayor afinidad por diferentes receptores muscarínicos, así la pirenzepina a los receptores M1 y la galamina a los receptores M2.

Organos que tienen efectos preponderantes los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

1. Sistema nervioso central
2. Ojos
3. Aparato cardiovascular y respiratorio
4. Aparato digestivo y genitourinario
5. Glándulas sudoríparas

Efectos sobre los principales órganos o sistemas de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

1. Sistema Nervioso Central:

Pueden producir a dosis terapeúticas: Sedación, amnesia, intranquilidad. Mejoran el temblor del Párkinson y la cinetosis (mareo por movimiento). Pueden producir a dosis tóxicas: Exitación, agitación, alucinaciones, coma.

2. Ojo: Midriasis, cicloplejia, disminución de lágrimas.

3. Aparato cardiovascular: Las aurículas y nodo sinoauricular estan muy inervadas por el vago.

A dosis moderadas o altas: Taquicardia y bloqueo de la conducción intraventricular.
A dosis bajas: Bradicardia. A dosis terapeúticas: Acortamiento del P-R.

4. En vasos sanguineos: Reciben una escasa inervación parasimpática, sin embargo los ner- vios colinérgicos simpáticos producen vasodilatación que puede ser bloqueada por la atro- pina, además los vasos sanguíneos tienen receptores muscarínicos, que liberan el factor re- lajante derivado del endotelio (EDRF).

5. Aparato respiratorio: Disminuyen las secreciones traqueales y producen ligera bron- codilatación y evita el laringoespasmo, por lo tanto util en la anestesia general.

6. Aparato digestivo: Disminuyen las secreciones salivales en forma importante.

Poco efecto sobre la secreción ácida del estómago, excepto la pirenzepina que tiene buen efecto.

Disminuyen el tono y peristaltismo del tubo digestivo y biliar, pudiendo producir parálisis intestinal.

7. Aparato urinario: Relaja la musculatura de los uréteres y la vejiga urinaria, puede producir retención urinaria, cuidar en pacientes prostáticos.

8. Glándulas sudoríparas: Al estar inervadas por fibras colinérgicas simpáticas, su bloqueo disminuye importantemente sus secreciones écrinas evitando la diaforesis, por lo tanto la pérdida de calor corporal, lo que en los niños puede producir fiebre atropínica.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos sobre el SNC.

1. Enfermedad de Parkinson: Asociados a la L-Dopa siguen siendo útiles en el manejo de numerosos pacientes.

2. Cinetosis: La escopolamina evita el mareo por movimiento, puede administrarse por vía oral y parenteral, como transdérmica con acción de 24 a 48 hrs., produce sedación importante y sequedad de boca.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos sobre los ojos.

1. Producir midriasis: Las gotas de atropina sirven para realizar procedimientos diag- nósticos en errores de refracción y examen de fondo de ojo y la homatropina para tratamiento que previene la formación de sinéquias en la uveitis y la iritis.

10. Indicará los usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos a nivel del tubo digestivo.

1. Ulcera péptica: La pirenzepina disminuye la secreción de ácido clorhídrico.

2. Diarrea del viajero: Debida a hipermotilidad intestinal, se usa la combinación de atropina y difenoxilato.

3. Cólico intestinal o biliar: Debido a su acción antispasmódica, tienen grán utilidad.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos en transtornos cardiovasculares.

1. Infarto de miocardio: Se acompaña algunas veces de importante reflejo vagal por lo que baja la frecuencia cardiaca y cae la presión arterial, la atropina evita el reflejo vagal y aumenta la conducción auriculoventricular.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos en transtornos respiratorios.

1. Medicación preanestésica: El empleo de gases anestesicos puede aumentar las secre- ciones bronquiales, producir laringo y bronco espasmo, que pueden ser evitados con el uso de atropina o escopolamina.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos en transtornos urinarios.

1. Sensación de urgencia para orinar: Por su efecto antiespasmódico ayuda en los procesos inflamatorios vesicales menores, debe coadyuvarse la terapia con antibióticos.

2. Cólico renal: En caso de cólico renoureteral por urolitiasis, disminuye el espasmo del músculo liso ureteral y vesical, pudiendo permitir la expulsión del cálculo.

Efectos tóxicos producen los diferentes bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

Es difícil hablar de efectos adversos en el uso de antimuscarínicos debido a que en ciertos momentos sus efectos terapeúticos son efectos adversos en otras patologias.

La intoxicación por antimuscarínicos se produce principalmente en el tratamiento de intoxicacio- nes por insecticidas y la ingestión de hongos silvestres.

Síntomas de la intoxicación por bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos y su tratamiento.

El uso de antimuscarínicos en general produce efectos indeseables que son: Sequedad de boca, midriasis, taquicardia, piel roja caliente, hipertermia, agitación y delirio.

Cuando la intoxicación es con antimuscarínicos terciarios el tratamiento ya no se hace con fisostigmina, es mejor realizar solo un tratamiento de sosten sintomático, especialmente con sábanas frias y las convulsiones tratarlas con diacepan.

Los antimuscarínicos cuaternarios producen signos periféricos de bloqueo parasimpático e hipotensión ortostática por bloqueo ganglionar, puede utilizarse la neostigmina para contrarrestar sus efectos muscarínicos y simpaticomiméticos (fenilefrina o metoxamina) para el alivio de la hipo- tensión ortostática.

La sobre dosificación con antimuscarínicos en lactantes y niños es sumamente peligrosa.

Cuando esta contraindicado el uso de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

Sus contraindicaciones son relativas y no absolutas, pero se deben usar con cuidado en: pacientes con glaucoma en especial de ángulo cerrado, hipertrofia prostática y úlcera gástrica.