Cáncer de mama

El cáncer de mama es una proliferación maligna de las células epiteliales que revisten los conductos o lobulillos de la mama. En el año 2004, en Estados Unidos se produjeron aproximadamente 216 000 casos de carcinoma infiltrante de mama y 40 000 muertes por esta causa. Las neoplasias epiteliales de la mama constituyen la causa más frecuente de tumor maligno en la mujer (excepto el cáncer de piel), y representan cerca de 33% de los tumores malignos en este grupo de población. Gracias al refinamiento de la detección y al tratamiento más oportuno, la mortalidad por cáncer de mama ha comenzado a disminuir sustancialmente en Estados Unidos. En el presente capítulo no se considerarán los cánceres raros de la mama, como sarcomas y linfomas, pero se abordarán los cánceres epiteliales. El cáncer de mama humano es una enfermedad clonal; una célula individual transformada (el producto de una serie de mutaciones somáticas [adquiridas] o de línea germinal) acaba por alcanzar la capacidad para expresar su potencial maligno completo. En consecuencia, el cáncer de mama puede existir por un período largo como enfermedad no invasora o una enfermedad invasora pero no metastásica. Estos hechos tienen repercusiones clínicas muy importantes.

Consideraciones genéticas

Sólo 10% de los casos de cáncer de mama en el ser humano guardan relación directa con mutaciones de la línea germinal. Existen varios genes que participan en los casos familiares. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por mutaciones hereditarias en el gen supresor de tumores p53, con aumento en la incidencia de cáncer de mama, osteosarcomas y otros tumores malignos. También se ha informado sobre mutaciones hereditarias en el gen PTEN.

Otro gen supresor de tumores, el BRCA-1 (breast cancer), se ha identificado en el locus cromosómico 17q21; este gen codifica una proteína de dedo de cinc, y su producto puede por tanto actuar como factor de transcripción. El gen está implicado en la reparación de genes. Las mujeres que heredan un alelo mutado de este gen a partir de cualquiera de sus progenitores tienen un riesgo aproximado de 60 a 80% de padecer cáncer de mama a lo largo de su vida, así como un riesgo aproximado de 33% de presentar cáncer de ovario. El riesgo es mayor en mujeres nacidas después de 1940, lo cual probablemente se debe a los efectos favorecedores que tienen los factores hormonales. Los varones que portan un alelo mutante del gen tienen mayor frecuencia de cáncer prostático y de mama. Un cuarto gen, denominado BRCA-2, que se ha ubicado en el cromosoma 13q12, también se vincula con una alta frecuencia de cáncer de mama en varones y mujeres.

BRCA-1 y BRCA-2 han sido secuenciados y se han detectado mutaciones en la línea germinal; las pacientes con estas mutaciones pueden recibir asesoramiento genético. Todas las mujeres con antecedentes familiares intensos de cáncer de mama deben remitirse a programas de detección sistemática genética siempre que sea posible, en particular las mujeres de origen asquenazí que poseen una probabilidad muy alta de una mutación BRCA-1 específica (deleción de adenina y guanina en la posición 185).

Más importante todavía que la participación que tengan estos genes en las formas hereditarias de cáncer de mama es su implicación en el cáncer de mama esporádico. Cerca de 40% de los cánceres de mama en el ser humano presenta una mutación de p53 como defecto adquirido. Ocurren mutaciones adquiridas en PTEN en casi 10% de los casos. No se ha informado mutación de BRCA-1 en el cáncer de mama primario. No obstante, en algunos cánceres de mama esporádicos aparece una menor expresión del mRNA del BRCA-1 así como una alteración en la localización intracelular de la proteína BRCA-1. Por otro lado, en casos esporádicos de cáncer de mama parecen haberse perdido otros tipos de actividad supresora de tumores, como se pone de manifiesto por la pérdida de heterocigosidad de BRCA-1 y BRCA-2. Por último, un oncogén dominante está implicado en 25% de los casos de cáncer de mama en el ser humano. El producto de este gen, un miembro de la superfamilia de receptores del factor de crecimiento epidérmico denominado erbB2 (HER-2, neu), se hiperexpresa en estos cánceres de mama por amplificación génica, y esta hiperexpresión puede transformar el epitelio mamario del ser humano.

Epidemiología

El cáncer de mama es una enfermedad hormonodependiente. Las mujeres sin ovarios funcionantes que nunca reciben tratamiento restitutivo de estrógeno no padecen cáncer de mama. La proporción mujeres:varones en esta enfermedad es cercana a 150 a uno. En la mayor parte de los tumores epiteliales malignos, cuando se hace una gráfica logarítmica de la incidencia con respecto a la edad, aparece una línea recta de incremento con cada año de vida que transcurre. Una gráfica similar realizada para el cáncer de mama muestra el mismo incremento en línea recta, pero la pendiente disminuye comenzando en la edad de la menopausia.

Las tres fechas de la vida de la mujer que ejercen un impacto importante sobre la incidencia del cáncer de mama son la edad de la menarca, la edad del primer embarazo a término y la edad de la menopausia. Las mujeres que presentan la menarca a los 16 años de edad tienen sólo 50 a 60% del riesgo de sufrir cáncer de mama a lo largo de la vida con respecto a las mujeres cuya menarca aparece a los 12 años de edad; el riesgo menor persiste toda la vida. De forma similar, la menopausia 10 años antes de su mediana de edad (52 años), sea de forma natural o inducida quirúrgicamente, disminuye cerca de 35% el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida. Las mujeres que tienen el primer embarazo a término a los 18 años de edad presentan un riesgo de cáncer de mama de 30 a 40% respecto al de las nulíparas. Por tanto, la duración de la vida menstrual (en especial de la fracción anterior a la primera gestación a término) es un componente sustancial del riesgo total de cáncer de mama. Estos tres factores (menarca, edad del primer embarazo a término y menopausia) pueden ser responsables de 70 a 80% de la variabilidad de la frecuencia del cáncer de mama que se observa en países diferentes. Un metaanálisis ha demostrado que la duración de la lactación materna se correlaciona con reducción sustancial del riesgo, independientemente de la paridad y de la edad a la que ocurrió el primer embarazo de término.

La variación internacional de la incidencia ha suministrado algunos de los datos más importantes respecto a la carcinogénesis hormonal. Una mujer que vive en Norteamérica hasta los 80 años de edad tiene una posibilidad entre nueve de padecer cáncer de mama infiltrante. Las mujeres asiáticas tienen un riesgo de cáncer de mama equivalente a la quinta a décima partes del de las mujeres norteamericanas y europeas occidentales. Las mujeres asiáticas tienen concentraciones sustancialmente más bajas de estrógenos y de progesterona. Estas diferencias no se pueden explicar por un fundamento genético, debido a que las mujeres asiáticas que viven en un entorno occidental tienen unas concentraciones de hormonas esteroideas sexuales y un riesgo idénticos al de las mujeres occidentales. Estas mujeres inmigrantes y más notablemente sus hijas también difieren en gran medida en altura y peso respecto a las mujeres asiáticas que viven en Asia; la estatura y el peso son reguladores críticos de la edad de la menarca y ejercen efectos sustanciales sobre las concentraciones plasmáticas de estrógenos.

La participación de la alimentación en la etiología del cáncer de mama es objeto de controversia. Aunque existen vínculos que relacionan la ingestión calórica total y el contenido de grasa de la dieta con el riesgo de cáncer de mama, no se ha demostrado la participación precisa que tenga la grasa de la alimentación. La mayor ingesta calórica contribuye de múltiples formas al riesgo de cáncer de mama: menarca más temprana, menopausia a una edad más tardía y mayores concentraciones de estrógeno en la posmenopausia, que refleja mayores actividades de aromatasa en los tejidos adiposos. La ingesta moderada de alcohol también incrementa el riesgo por un mecanismo desconocido. Las recomendaciones sobre la abstinencia de alcohol deben ponderarse considerando otras presiones sociales y el posible efecto cardioprotector del consumo moderado de alcohol.

Entender la participación potencial de las hormonas exógenas en el cáncer de mama tiene una importancia extraordinaria porque millones de mujeres estadounidenses utilizan regularmente anticonceptivos orales y reciben hormonoterapia restitutiva (hormone replacement therapy, HT) durante la menopausia. Los metaanálisis más fiables respecto a la utilización de anticonceptivos orales sugieren que estos agentes apenas aumentan el riesgo de cáncer de mama, si es que lo hacen. Por lo contrario, los anticonceptivos orales tienen un efecto protector contra los tumores epiteliales ováricos y los cánceres endometriales. Mucho más controvertidos son los datos en torno a la HT en las mujeres posmenopáusicas. Datos de la Women’s Health Initiative (WHI) demostraron en un diseño prospectivo y aleatorizado que los estrógenos equinos conjugados, más progestina, aumentaban el riesgo de cáncer de mama e incidentes cardiovasculares adversos, pero con disminuciones en fracturas óseas y cáncer colorrectal. En el equilibrio hubo más incidentes negativos con el tratamiento restitutivo. Sigue en marcha un ensayo de la WHI paralelo, con participación de más de 12 000 mujeres, en el que se ponen a prueba los estrógenos conjugados solos (en mujeres sometidas a histerectomía). Un metaanálisis de estudios de tratamiento restitutivo no aleatorizados sugiere que la mayor parte del beneficio que solía atribuirse al tratamiento restitutivo se explica por el estrato socioeconómico más alto de las usuarias, lo cual parece implicar un mejor acceso a los servicios médicos y conductas más sanas. Ciertos beneficios potenciales de la hormonoterapia restitutiva, como el efecto protector putativo sobre el conocimiento con la edad, no fueron valorados en la WHI. La hormonoterapia restitutiva es un campo de reevaluación rápida, pero parece (por lo menos por los puntos de ventaja del cáncer de mama y la enfermedad cardiovascular) que hay buenas razones para preocuparse del uso a largo plazo de la hormonoterapia restitutiva.

Aparte de otros factores, la radiación puede ser un factor de riesgo en las mujeres jóvenes. Las mujeres que se han expuesto antes de los 30 años a radiación en forma de múltiples radioscopias (200 a 300 cGy) o a tratamiento de la enfermedad de Hodgkin (>3 600 cGy) tienen un incremento sustancial del riesgo de cáncer de mama, mientras que la exposición a la radiación después de los 30 años de edad parece tener un efecto cancerígeno mínimo sobre la mama.