Hiperprolactinemias no tumorales y prolactinomas

La hiperprolactinemia patológica se define como la detección de cifras circulantes de prolactina (PRL) superiores a 20-25 mg/L (888-1.110 pmol/L) en condiciones basales y reiteradas. La hiperprolactinemia es la alteración hipotálamo- hipofisaria más frecuente en endocrinología clínica, y los prolactinomas son los tumores hipofisarios más comunes, representando más del 50% del total. Si bien, con rigor conceptual, deberían separarse las distintas entidades causantes de hiperprolactinemia, en la práctica es mejor estudiarlas dentro del contexto del prolactinoma. En efecto, una vez descartada una causa fisiológica o farmacológica, lo cual puede realizarse en la anamnesis, el proceso clínico ulterior implica el diagnóstico diferencial del prolactinoma.

Etiología, patogenia y anatomía patológica

La PRL es segregada en diversas situaciones fisiológicas, en especial durante el embarazo y la lactancia, el sueño, el ejercicio físico y el estrés de cualquier tipo, incluyendo el inducido clínicamente por la hipoglucemia insulínica. Al ser la única hormona hipofisaria sometida a un control negativo por el hipotálamo, prácticamente cualquier afectación de éste o de los vasos portahipofisarios puede manifestarse como hiperprolactinemia. Asimismo, al ser la única hormona regulada por una amina biógena (la dopamina), el uso de fármacos psicotropos o antidopaminérgicos o que operan a través de una reducción de los neurotransmisores cerebrales cursa con hiperprolactinemia. En la se muestra una clasificación clínica de las causas de hiperprolactinemia.

Las causas de hiperprolactinemia hipotalámica o por sección funcional o física del tallo hipofisario se explican fácilmente, a diferencia de lo que ocurre con otros procesos. La hipersecreción hipofisaria de TSH, tanto tumoral como debi da a hipotiroidismo primario, cursa a menudo con hiperprolactinemia. Asimismo, el 25% de los pacientes con enfermedad de Cushing y el 50% de los afectos del síndrome de Nelson presentan una hiperprolactinemia patológica, aunque los mecanismos responsables se desconocen. Se han propuesto diversas explicaciones para la hiperprolactinemia asociada a la insuficiencia renal y la cirrosis, desde un ambiente estrogénico aumentado hasta alteraciones en el aclaramiento metabólico de la PRL.

En la lactancia, el estímulo fisiológico sobre el pezón es transmitido a través de terminaciones a la médula espinal, al SNC y, finalmente, al hipotálamo, donde una reducción en la secreción de dopamina produce la liberación de PRL; ésta actúa sobre la glándula mamaria, estimulando la síntesis de caseína y otras proteínas de la leche. Ésta es la base por la cual el aumento de la estimulación de la mama o la presencia de lesiones irritativas torácicas, como herpes zoster y traumatismos, o la existencia de lesiones medulares espinales pueden cursar con cifras elevadas de PRL. La seudociesis o embarazo fantasma cursa con niveles elevados de LH y PRL, que conducen al mantenimiento de la función lútea y a galactorrea. La aparición de hiperprolactinemia en el ovario poliquístico suele atribuirse al nivel elevado de estrógenos, si bien éstos sólo se han relacionado con la hiperprolactinemia a dosis muy altas y nunca en tratamientos moderados (p. ej., con el uso de anticonceptivos hormonales).

La misma incertidumbre existente con respecto a otros tumores hipofisarios rodea la etiología del prolactinoma; tampoco se conoce el motivo de su frecuente asociación con el sexo femenino. Es posible que se hallen implicados dos pasos: uno de iniciación en la hipófisis y otro de promoción debido a factores externos o hipotalámicos. Tras la extirpación quirúrgica, la tinción por inmunohistoquímica del adenoma revela la presencia de PRL. A pesar de no ser clínicamente relevante la microscopia electrónica muestra la presencia de gránulos secretores característicos.

Fisiopatología

La hiperprolactinemia produce, tanto en el

varón como en la mujer, alteraciones en la función gonadal

por una doble acción, en el hipotálamo y en la propia gónada.

Debido a una alteración en la regulación hipotalámica

de Gn-RH por la hiperprolactinemia, la frecuencia de los pulsos de LH y la descarga ovulatoria de gonadotropinas están abolidas en la mujer, así como el efecto de retroalimentación positiva de los estrógenos sobre la secreción de LH. En el ovario, la hiperprolactinemia induce una inhibición directa de la síntesis de estradiol y progesterona y bloquea la maduración del folículo ovárico. En el varón, los niveles elevados de PRL inhiben la espermatogénesis, quizá por acción hipotalámica, pues los efectos sobre el testículo son más discutibles; además, la hiperprolactinemia interfiere en la conversión periférica de testosterona a dihidrotestosterona. En la mama, provoca galactorrea, si bien se requiere la sensibilización previa del tejido mamario con estrógenos para que se manifieste este efecto. En el hueso, la hiperprolactinemia per se o a través del hipoestrogenismo que causa, provoca una importante pérdida de tejido óseo.

Cuadro clínico

En la mujer, las manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia crónica consisten con frecuencia en anomalías menstruales, como oligomenorrea o amenorrea secundaria e infertilidad. El 40-80% de las mujeres presentan galactorrea espontánea o tras expresión mamaria. En el varón las manifestaciones clínicas son pérdida de la libido, impotencia, reducción del fluido seminal e infertilidad. Si el trastorno comienza antes de la pubertad, se reducen los cambios corporales de masculinización, pero la galactorrea es excepcional.

Si la hiperprolactinemia se debe a la presencia de un prolactinoma o de otro tumor hipofisario tipo macroadenoma, a las manifestaciones clínicas de tipo hormonal descritas se añaden las neurológicas por efecto de masa intracraneal. En asociación se pueden desarrollar grados variables de hipopituitarismo debido a compresión-destrucción del tejido hipofisario normal por el macroprolactinoma. Los microprolactinomas en la mujer se asocian a menudo a cefaleas, que no son explicables por el tamaño del tumor y que cesan tras su control.

Los prolactinomas se diagnostican con una frecuencia mucho mayor en la mujer que en el varón, relación que aumenta hasta 20:1 si se analizan los microprolactinomas.

Diagnóstico

Una vez excluidas las causas fisiológicas de hiperprolactinemia, el diagnóstico de su origen patológico se establece basándose en una clínica compatible y cifras elevadas de PRL en plasma. Debido a su carácter pulsátil y a su aumento con el estrés (p. ej., el causado por una visita al hospital o por la punción venosa) revisten gran importancia las condiciones de extracción de la muestra de sangre. El procedimiento más adecuado y menos costoso consiste en efectuar tres extracciones separadas entre sí por 30 min, en ayunas a primera hora de la mañana y tras la colocación de un catéter intravenoso, que se repiten al cabo de una semana. Dependiendo de cada laboratorio, una cifra de PRL superior a 20-25 mg/L (888-1.110 pmol/L) es patológica, por encima de 100 mg/L (4.440 pmol/L) sugiere la presencia de un prolactinoma y por arriba de 200 mg/L (8.880 pmol/L) es excepcional que no se deba a un prolactinoma.

Diagnóstico diferencial

En el diagnóstico diferencial en una mujer debe descartarse en primer lugar el embarazo (que cursa con PRL elevada), independientemente de lo que la paciente manifieste en la anamnesis. En efecto, en una mujer gestante, tanto si desconoce su estado como si lo niega a conciencia por problemas personales o sociales, el facultativo podría indicar un procedimiento diagnóstico con radiografías y TC que inducirían una radiación inaceptable para el feto. Por lo tanto, es obligatorio realizar una prueba de embarazo el mismo día en que se efectúan las extracciones basales. La siguiente causa más frecuente de elevación de PRL es la toma de neurolépticos, antidopaminérgicos u otros fármacos. Si la anamnesis revela la ingestión de dichas sustancias, debe considerarse que esta es la causa de la hiperprolactinemia, mientras no se demuestre lo contrario; tras la interrupción del fármaco en cuestión (si el estado clínico del paciente lo permite), debe observarse la normalización de la PRL en pocos días. La hiperprolactinemia por fármacos suele ser de 25-100 mg/L (1.110-4.440 pmol/L). De igual modo, deben excluirse, mediante anamnesis cuidadosa, hepatopatías y nefropatías, estimulación torácica o estrés, lesión o radiación hipotalámica. Mención especial merece el hipotiroidismo primario, ya que, dada su presentación clínica proteiforme, puede manifestarse como síndrome hiperprolactinémico. Es aconsejable una determinación inicial de TSH y hormonas tiroideas, puesto que, si esta es la causa, la prolactina se normaliza tras el tratamiento sustitutivo.

Una vez descartados todos los procesos mencionados, el diagnóstico diferencial debe plantearse entre una afección tumoral hipotálamo-hipofisaria o una hiperprolactinemia idiopática. Se procede entonces a realizar el estudio de imagen del área, mediante TC o preferentemente por RM. En ausencia de tumor hipofisario, el diagnóstico por exclusión será el de hiperprolactinemia idiopática. Dado que suele existir una correlación estricta entre la masa del prolactinoma y los niveles circulantes de PRL, la detección por imagen de un adenoma hipofisario permite dos hipótesis alternativas: la de prolactinoma, en cuyo caso las cifras de prolactina deberían ser superiores a 100 mg/L (4.440 pmol/L), o la de macroadenoma, que se acompañaría de cifras claramente por encima de 200 mg/L (8.880 pmol/L). Alternativamente, puede ser un tumor hipofisario de otro tipo que cosecrete PRL o que comprima el tallo hipofisario (sección funcional del tallo), en cuyo caso las cifras de PRL suelen ser inferiores a 100 mg/L (4.440 pmol/L). Estas cifras deben ser consideradas como comportamiento en general pero no como regla absoluta. La presencia de un tumor hipofisario no prolactinoma debe evaluarse mediante una anamnesis dirigida y la determinación analítica de otras hormonas hipofisarias, GH, TSH, LH, FSH, cortisol libre urinario o subunidad alfa. Si éstas son normales, el adenoma asociado a hiperprolactinemia sólo puede deberse a un prolactinoma o a un tumor no secretor que comprima el tallo hipofisario.

Considerando que el diagnóstico de prolactinoma sólo puede establecerse tras la exéresis quirúrgica y estudio anatomopatológico, se plantea el problema de que estos tumores en la actualidad prácticamente no se operan. Por lo tanto, en el terreno puramente clínico el diagnóstico expuesto debe completarse con un tratamiento de prueba mediante bromocriptina. En un prolactinoma, este fármaco debe frenar las cifras basales de PRL y reducir en un tiempo moderado el volumen tumoral, mientras que en tumores no funcionantes asociados a hiperprolactinemia la bromocriptina producirá una reducción de PRL sin cambios en el volumen del tumor. De especial interés son los prolactinomas resistentes a la bromocriptina, en los que no se reduce el tumor ni la prolactina. En el proceso de diagnóstico diferencial debe incluirse un período de tratamiento con bromocriptina. La diferenciación entre un prolactinoma normal y un prolactinoma resistente a la bromocriptina no es una cuestión académica. Implica un tratamiento diferente y el riesgo de comportamiento maligno del prolactinoma resistente es alto. La conclusión más importante de lo anteriormente expuesto es que hiperprolactinemia más tumor hipofisario no significa necesariamente un prolactinoma.

Tras el diagnóstico de prolactinoma es necesaria la evolución neurológica y oftalmológica, al igual que ocurre con otros tumores hipofisarios.

Evolución

Existe muy poca información sobre la historia natural de los prolactinomas, dado que antes de 1976 no se diagnosticaban, y en la actualidad se tratan todos los casos. En los pocos estudios sobre el tema se ha comprobado que la mayoría de los microprolactinomas no tratados no evolucionan a macroprolactinoma. Por el contrario, los macroprolactinomas progresan rápidamente y deben seguirse con mucho cuidado. Con independencia de la evolución del adenoma, la hiperprolactinemia debe corregirse, por sus efectos sobre la función gonadal en el varón y en la mujer premenopáusica y por la inducción de osteoporosis en la mujer.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento de la hiperprolactinemia son: a) supresión de la producción excesiva de PRL, con la corrección del hipogonadismo y la galactorrea; b) reducción de la masa tumoral (si ésta existe) y de sus efectos sobre estructuras adyacentes; c) preservación de la función de otras hormonas hipofisarias, y d) evitar la recurrencia. Para lograr estos objetivos, la terapéutica incluye tratamiento médico, cirugía, radioterapia y combinaciones de ellos. En mujeres con microprolactinomas o con hiperprolactinemias de dudosa etiología, se puede mantener una actitud expectante durante un tiempo, siempre que los trastornos gonadales no sean particularmente molestos y que el riesgo de osteoporosis sea bajo. Por lo general, el tratamiento médico se inicia con agonistas dopaminérgicos. Por el contrario, en las hiperprolactinemias debidas a tumores hipofisarios que no sean prolactinomas y en los prolactinomas resistentes a fármacos dopaminérgicos, la cirugía es el tratamiento de elección.

Tratamiento médico

La introducción en los años setenta de la bromocriptina constituyó un cambio radical en el tratamiento de la hiperprolactinemia. En los últimos años se han añadido nuevos fármacos dopaminérgicos, como lisurida, tergurida, cabergolina o pergolida, de eficacia similar, que pueden ser una alternativa en situaciones de intolerancia a la bromocriptina, si bien aún no se han introducido plenamente en la clínica. Con los cambios adecuados de dosis, la mayor parte de la información que se describirá para la bromocriptina puede ser extrapolada a otros agentes dopaminérgicos, que en general tienen mejor tolerancia.

La bromocriptina por vía oral, a la dosis de 2,5 mg, reduce los niveles de PRL durante 14 h y la acción biológica puede prolongarse aún más. Como efectos secundarios produce náuseas e hipotensión ortostática y, muy raras veces, cefaleas, fatiga y cólicos abdominales, que se manifiestan sólo en los primeros días del tratamiento. Con el fin de evitarlos, la bromocriptina se debe tomar durante las comidas y la dosis inicial debe ser de medio comprimido en la cena, añadiendo a los 3 días otro medio comprimido en el desayuno, a los 3 días otro medio en la comida, y así sucesivamente, hasta lograr la dosis deseada en 3 tomas al día, por lo general de 7,5-20 mg/día; en pacientes sensibles a la bromocriptina, el incremento de la dosis puede hacerse incluso más lentamente. La dosis se aumenta hasta lograr una reducción de los niveles de prolactina y, luego, una reducción de la masa hipofisaria. Recientemente se ha introducido una nueva preparación inyectable, la bromocriptina LAR (de long acting repeatable), que tras una sola administración parenteral inhibe los niveles de PRL durante un mes.

La bromocriptina normaliza los niveles anormales de PRL en las hiperprolactinemias no tumorales y, dependiendo del tumor, produce la normalización o una reducción muy importante en los prolactinomas. En muy raras ocasiones los pacientes no experimentan reducción alguna (prolactinomas resistentes) y se deben efectuar tratamientos con altas dosis (30-40 mg/día) durante períodos prolongados, de 3-12 meses, antes de que se manifieste un efecto positivo. No obstante, existen casos con ausencia de reducción de las cifras de PRL e, incluso, empeoramiento, por lo que todo paciente con un adenoma hipofisario exige un seguimiento muy meticuloso.

La velocidad de normalización de los niveles de PRL depende del volumen tumoral, siendo más lenta en los macroprolactinomas. Tras comenzar el tratamiento, la evolución habitual es la siguiente: a) reducción de los niveles de PRL; b) mejoría de la galactorrea (si ésta existe); c) mejoría de las manifestaciones visuales alteradas, y d) retorno de la menstruación normal y de la ovulación. Un efecto importante de la bromocriptina es la reducción del volumen tumoral y, en algunos casos, incluso su desaparición, lo cual explicaría la mejoría en los campos visuales. Esta reducción requiere más tiempo que la disminución de PRL. Incluso después de años de mantener la prolactina bajo control, si se suprime el tratamiento con bromocriptina, la norma es la reexpansión del adenoma, con una nueva elevación de la PRL y el retorno de las alteraciones clínicas precedentes, por lo que el tratamiento debe considerarse como indefinido. En algunas ocasiones, sobre todo en pacientes con microprolactinoma, la supresión del tratamiento no se asocia a una reexpansión del adenoma.

El tratamiento con bromocriptina produce una mejoría súbita de la fertilidad, por lo que el clínico que comienza el tratamiento de una mujer con hiperprolactinemia tumoral debe indicar contracepción mecánica desde el primer día. En ocasiones, mujeres con una historia de infertilidad durante años de hiperprolactinemia, quedan embarazadas en los primeros meses del tratamiento, sin haber tenido ninguna regla. Aunque se ha demostrado que la bromocriptina no es teratógena en el ser humano, ni se acompaña de tendencia al aborto, se aconseja evitar el tratamiento durante la gestación.

Un problema clínico es el tratamiento de la mujer con un prolactinoma durante la gestación y si se debe contraindicar el embarazo. A pesar de que la hipófisis se expande durante la gestación, el riesgo de que una mujer presente complicaciones por la expansión de un microprolactinoma es del 1%, y de un macroprolactinoma, del 20%, si bien estas complicaciones pueden controlarse fácilmente. Por tanto, la contraindicación de la gestación debe sopesarse en el contexto de la paciente, si tiene o no hijos, el deseo de gestación, etc., y no es absoluta. Si una paciente con prolactinoma, tras recibir una información completa de los problemas, decide la gestación, se debe proceder en dos pasos. Primero hay que normalizar los valores de PRL y reducir al máximo el volumen tumoral con bromocriptina. Tras la concepción, se suprime el tratamiento (lo cual no se asocia a una reexpansión inmediata) y se vigila estrechamente a la gestante, sobre todo por posibles cambios campimétricos; si se requiere una evaluación por imagen se realizará una RM y nunca una TC. Ante complicaciones por expansión tumoral es más aconsejable reiniciar el tratamiento con bromocriptina que la cirugía.

Tratamiento quirúrgico

Consiste en la adenomectomía selectiva por vía transesfenoidal, que se reserva para pacientes con resistencia al tratamiento farmacológico o que no desean tomarlo durante toda la vida. La cirugía es eficaz en los microprolactinomas, mientras que en los macroprolactinomas se producen con frecuencia recidivas que obligan a reinstaurar la terapia farmacológica. Por tanto, la cirugía en este adenoma se practica cada vez menos.

Radioterapia

El tratamiento con radioterapia sigue las normas generales que se aplican para otros adenomas hipofisarios. Se reserva para prolactinomas resistentes invasivos o con crecimiento rápido. La dosis habitual es de 40-50 Gy y deben transcurrir años para que sus efectos sean evidentes.

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