Tumores hipotálamo-hipofisarios

Los tumores localizados en el área hipotálamohipofisaria cursan con manifestaciones específicas dependiendo de las alteraciones endocrinas que causen. Asimismo, debido a su carácter de lesiones ocupantes de espacio limitadas a una región muy circunscrita, estos tumores presentan una variedad de manifestaciones comunes e independientes de sus manifestaciones endocrinas específicas. En este apartado se estudiarán estos rasgos comunes.

Clasificación

Estos tumores pueden clasificarse basándose en múltiples criterios, como función, tamaño, histología, etc. Desde el punto de vista clínico, una primera clasificación es la separación entre tumores hipotalámicos e hipofisarios. Entre los tumores hipotalámicos, los más frecuentes son los craneofaringiomas, a los que siguen otros como germinomas, hamartomas, hemangiomas y ependimomas; en la región paraselar se originan los meningiomas, los sarcomas esfenoidales, los cordomas y los gliomas del nervio óptico. El hipotálamo es asimismo asiento frecuente de metástasis por otras neoplasias; también es afectado por lesiones de tipo generalizado o granulomatoso no estrictamente tumorales pero ocupantes de espacio, como la sarcoidosis, la histiocitosis o la infiltración leucémica. Las manifestaciones endocrinas de estos tumores corresponden casi siempre a una hipofunción y sólo en muy raras ocasiones a hiperfunción hormonal.

En cuanto a los tumores hipofisarios, son prácticamente siempre adenomas. La presencia de sarcomas, carcinomas o lesiones metastásicas es excepcional. Dado que los tumores hipofisarios comúnmente segregan hormonas, es una práctica clínica habitual clasificarlos según su capacidad secretora o no secretora (tumores funcionantes o no funcionantes). Los tumores funcionantes se clasifican de acuerdo con el cuadro clínico específico que causan, mientras que se consideran no funcionantes aquellos que no segregan hormona alguna o lo hacen en una tasa clínicamente indetectable o en formas moleculares sin acción biológica. En la clínica, además de clasificar los tumores hipofisarios por su funcionalismo secretor, van a clasificarse según su tamaño y se los divide en macroadenomas (más de 1 cm de diámetro) o microadenomas (menos de 1 cm diámetro), y según su capaci dad para perforar la pared ósea de la silla o extenderse fuera de la duramadre, en invasivos o no invasivos. En la se muestra una clasificación global de los tumores hipotálamo-hipofisarios.

Clasificación de las lesiones ocupantes de espacio del área hipotálamo-hipofisaria

Tumores y otras lesiones ocupantes de espacio de localización
hipotalámica
Causados por anomalías del desarrollo embrionario
Craneofaringiomas
Germinomas
Hamartomas
Coristomas
Hemangiomas

Originados en estructuras normales del SNC
Meningiomas
Gliomas
Ependimomas
Sarcomas

Afectaciones secundarias
Histiocitosis X
Infiltraciones leucémicas
Cordomas esfenooccipitales
Tumores metastásicos

Tumores hipofisarios
Adenomas funcionantes
Secretores de prolactina (PRL); (prolactinomas)
Secretores de hormona de crecimiento (GH) (GHomas)
Secretores de PRL y GH (tumores mamosomatotropos)
Secretores de hormona adrenocorticotropa (ACTH)
Secretores de hormona tirostimulante (TSH) (tumores
secretores de TSH)
Secretores de hormona luteinizante (LH) y foliculostimulante
(FSH) (gonadotropinomas)
Secretores mixtos

Adenomas no funcionantes
No secretores
Secretores de fragmentos de moléculas o de hormonas
biológicamente inactivas
Silentes
Carcinomas
Sarcomas
Tumores metastásicos

Lesiones no tumorales
Lesiones inflamatorias, postraumáticas o granulomatosas
Malformaciones vasculares
Quistes aracnoideos
Silla turca vacía

Epidemiología

Los tumores hipotálamo-hipofisarios representan entre el 5 y el 20% de todas las neoplasias cerebrales, y el 90% de ellos son hipofisarios. En autopsias no seleccionadas, la presencia de tumores hipofisarios es del 10-20%, cifra elevada si se tiene en cuenta que los pacientes afectados no habían presentado manifestaciones clínicas durante su vida. De los tumores hipotalámicos, los craneofaringiomas son los más frecuentes y la mitad de ellos se manifiesta durante la infancia. De los tumores generados por anomalías del desarrollo, la mayoría se presenta antes de los 25 años, mientras que los gliomas y meningiomas suelen hacerlo después de esta edad.

La prevalencia de los tumores hipofisarios es de 200 por millón de habitantes, con una incidencia de 15 pacientes nuevos por millón de habitantes y por año, cifras notablemente más bajas que los datos provenientes de autopsias, lo cual sugiere que sólo uno de cada 1.000 tumores de hipófisis se manifiesta clínicamente. Los tumores hipofisarios se pueden manifestar a cualquier edad, si bien la frecuencia es mayor entre los 40 y los 50 años. Los prolactinomas no cumplen esta norma, dado que su aparición es más frecuente a los 20 30 años. Los prolactinomas son asimismo los tumores más comunes y representan más del 50% de todos los adenomas hipofisarios, seguidos por los secretores de GH (25%), los no funcionantes (20%) y los secretores de ACTH (menos del 8%). Por último, los tumores productores de TSH y los gonadotropinomas son excepcionales. En cuanto a la distribución por sexos, los prolactinomas son más frecuentes en la mujer que en el varón y, en cuanto a los microprolactinomas, la proporción mujer/varón es de 20:1. Para los tumores productores de ACTH dicha proporción es 4:1 u 8:1; para los otros tumores no se ha observado una especial distribución por sexos.

Etiología y patogenia

Algunos tumores hipotalámicos derivan de estructuras embrionarias o anomalías del desarrollo, pero la causa de otros tumores hipotalámicos es desconocida. Se halla muy extendida la idea de que los craneofaringiomas proceden de restos de la bolsa de Rathke.

Los adenomas hipofisarios se originarían por una lesión primitiva de la adenohipófisis (iniciación), pero luego el desarrollo sería favorecido por la acción de las hormonas hipotalámicas (promoción).

En cuanto a otras alteraciones del área, la presencia de formaciones granulomatosas o diseminadas, o de metástasis de otros tumores responde a la patogenia de estos procesos, y la hipofisitis linfocitaria es un proceso autoinmune. La presencia de una silla turca vacía se debe a una herniación de los espacios aracnoideos dentro de la silla turca, tal vez debido a la presencia de un diafragma incompleto; en otros casos la causa puede ser una necrosis de un tumor hipofisario previo, con la consiguiente reducción de masa y tracción de estructuras adyacentes.

Anatomía patológica

El craneofaringioma está constituido por nidos epiteliales anastomosados. Suele sufrir cambios degenerativos, en cuyo caso origina quistes de tamaño variable conteniendo un fluido marrón y con frecuencia aparece calcificado. Los germinomas tienen un aspecto histológico indistinguible del de los seminomas testiculares. Los hamartomas son masas de células gliales y ganglionares de aspecto abigarrado.

Los adenomas hipofisarios deben clasificarse de acuerdo con la hormona o las hormonas secretadas. A pesar de que la clasificación tintorial primitiva (acidófilos, basófilos, etc.) se mantiene en algunos textos, debe considerarse como obsoleta. Para la clasificación de un adenoma hipofisario es necesario recurrir a las técnicas de inmunohistoquímica que permiten la detección de la hormona producida por el tejido. Como técnicas de apoyo se emplean la microscopia electrónica, que permite observar la morfología de los gránulos secretores y las organelas, así como las técnicas de hibridación in situ , que detectan el mRNA de las hormonas sintetizadas incluso cuando no se secreten. Si bien no puede considerarse una clasificación definitiva, generalmente se acepta la sugerida por KOVACS y HORVAT en 1985

Cuadro clínico

Los tumores hipotálamo-hipofisarios se presentan clínicamente de dos formas: por sus manifestaciones neurológicas o por sus manifestaciones endocrinológicas. Esta dualidad de presentación explica con claridad el hecho de que un tumor hipofisario pueda ser inicialmente detectado tanto por un neurólogo u oftalmólogo, como por un endocrinólogo, ginecólogo o andrólogo. Como regla ge neral, los tumores hipotalámicos y los macroadenomas hipofisarios tienden a manifestarse clínicamente por las alteraciones neurológicas, mientras que los microadenomas hipofisarios lo hacen por sus signos y síntomas endocrinos; como es evidente, los adenomas no secretores se diagnostican cuando su masa intracraneal origina sintomatología específica o de forma casual. Los tumores hipotalámicos pueden a su vez causar alteraciones endocrinas e imitar una enfermedad hipofisaria.

Las manifestaciones endocrinológicas se estudian en los apartados correspondientes. Entre las manifestaciones neurológicas de los tumores hipofisarios, la cefalea es el síntoma más común. Más de la mitad de los pacientes con tumores hipofisarios refiere cefaleas, generalmente frontales y a veces temporales o retrorbitarias. Se cree que son producidas por la compresión que ejerce el tumor en su crecimiento hacia arriba sobre la duramadre y las estructuras próximas. En algunos pacientes la historia de cefaleas termina tras un episodio especialmente intenso y doloroso, hecho que se atribuye a la rotura definitiva de la duramadre y la consiguiente eliminación de la tensión sobre ella. No obstante, dado que en algunos pacientes el dolor no cede tras la exéresis tumoral, la cefalea debe de tener otra causa diferente al adenoma.

Especial relevancia tienen los signos neuroftalmológicos que se presentan cuando la neoplasia en su crecimiento afecta estructuras extraselares. Dichos signos se deben a la particular relación anatómica que existe entre el espacio suprahipofisario y el quiasma óptico (véase Nervio óptico en Neurología). El cuadro más frecuente consiste en una hemicuadrantanopsia bitemporal superior, que si continúa progresando se convierte en una hemianopsia bitemporal; la alteración de las fibras maculares disminuye la agudeza de la visión central. Los tumores hipofisarios que se expanden rápidamente causan escotomas centrales (pequeñas áreas circulares sin visión). La evaluación de los campos visuales por simple inspección no es suficientemente precisa; por esta razón se debe complementar mediante campimetría, ya sea por el sistema habitual de la perimetría de Goldman o por la actualmente más precisa perimetría asistida por ordenador. La valoración de los potenciales evocados visuales es una técnica de gran interés, pues permite detectar la afectación de las vías visuales, independientemente de que existan alteraciones campimétricas o no, y precisar si la alteración es de tipo compresivo o desmielinizante. Pero los trastornos visuales provocados por los adenomas hipofisarios no sólo se deben a alteraciones en las fibras ópticas. La extensión lateral del adenoma con invasión del seno cavernoso puede afectar los pares craneales III, IV y VI, ocasionando ptosis palpebral, midriasis, oftalmoplejía y diplopía.

Raras veces el crecimiento de un tumor hipotálamo-hipofisario es tan extenso como para ocasionar signos de hipertensión intracraneal grave. No obstante, puede bloquear el agujero de Monro y causar hidrocefalia, con el consiguiente cuadro de afectación hipotalámica: náuseas, alteración del sueño, del apetito y de la termorregulación, diabetes insípida, manifestaciones psicóticas, desorientación temporospacial y alucinaciones. Se han descrito raros casos en los que el crecimiento tumoral hacia el lóbulo temporal indujo convulsiones, y otros con crecimiento frontal que causaron cambios en la personalidad. Cuando el crecimiento invasivo es hacia abajo, la rotura del suelo de la silla turca y la invasión del seno esfenoidal por el tumor pueden ocasionar rinolicuorrea persistente e, incluso, presentación nasofaríngea del tumor. Es raro que los tumores hipofisarios den metástasis, tanto en el SNC como fuera de él.

La necrosis isquémica o la hemorragia intratumoral aguda causan una sintomatología especialmente ominosa, consistente en un cuadro dramático de cefalea brusca e intensa de comienzo súbito, acompañada de pérdida de visión, desorientación, hipotensión e hipertermia, en algunos casos asociado a desvanecimiento y coma. Este proceso, denominado apoplejía hipofisaria , entraña riesgo elevado de pérdida de la  visión e incluso riesgo vital para el paciente y exige una intervención médica o quirúrgica inmediata para descomprimir la zona. Como secuela puede quedar una silla turca vacía.

Presentación clínica de los tumores hipotálamo-hipofisarios

Alteraciones neurológicas
Manifestaciones de crecimiento de masa intracraneal
Manifestaciones oftalmológicas
Alteraciones del comportamiento

Alteraciones endocrinológicas
De hiperfunción
Producción de PRL: síndrome de hiperprolactinemia
Producción de GH: acromegalia-gigantismo
Producción de ACTH: síndrome de Cushing
Producción de TSH: hipertiroidismo secundario
Producción de gonadotropinas: secreción inadecuada
de gonadotropinas

De hipofunción
Manifestaciones variables de hipopituitarismo
Diabetes insípida
De hiperfunción e hipofunción

Diagnóstico

La presencia de un tumor hipotálamo-hipofisario puede ser sugerida por las alteraciones endocrinológicas de hiperfunción o hipofunción hormonal o por la sintomatología neurológica. El diagnóstico debe orientarse en dos direcciones: un estudio endocrinológico para tipificar el adenoma con respecto a su secreción o falta de secreción hormonal y a sus efectos sobre otras hormonas hipofisarias y, por otra parte, la realización de las técnicas de imagen para localizar y precisar la extensión del tumor y la afectación de estructuras próximas.

Para los estudios de la función endocrina, véanse los apartados correspondientes. La técnica de imagen más sensible para las alteraciones tumorales del área hipotálamo-hipofisaria es la resonancia magnética (RM), que ha desplazado a las técnicas previamente empleadas, como radiografía simple de silla turca, politomografía, neumoencefalografía y tomografía computarizada (TC), si bien ésta aún se emplea en centros que no disponen de RM. La TC es más útil para las lesiones óseas, pero la RM es más eficaz para evaluar masas supraselares, la afectación del quiasma y las extensiones paraselares. La angiografía se emplea sólo para diferenciar los aneurismas carotídeos que pueden remedar un adenoma hipofisario. El poder resolutivo de la RM permite detectar adenomas de menos de 4 mm directamente o a través de signos indirectos. Además, permite establecer el grado de extensión supraselar o infraselar de un adenoma y la posible afectación de áreas paraselares, diferenciando asimismo los agrandamientos debidos a adenoma de los ocasionados por silla turca vacía. Por último, la RM es capaz de poner de manifiesto masas hipotalámicas y evaluar las estructuras vasculares próximas.

La presencia de tumores hipofisarios con abundantes receptores para somatostatina, propiedad que no es exclusiva de los adenomas secretores de GH, ha llevado en los últimos años al desarrollo de la gammagrafía con octreótida marcada con isótopos radiactivos. Esta técnica se basa en la administración de un análogo de la somatostatina, la octreótida, con una alta afinidad por el receptor, acoplado a un isótopo, 123I o 111In, y la ulterior realización de un rastreo convencional con gammacámara. Junto a la información morfológica, esta técnica proporciona información con potencialidad terapéutica, indicando que el tumor detectado puede responder positivamente al tratamiento con el análogo de somatostatina.

Tratamiento

El tratamiento de los tumores hipotálamo-hipofisarios tiene como objetivos: a) eliminar la masa tumoral; b) preservar la visión; c) eliminar la hipersecreción hormonal, si ésta existe; d) corregir la posible hipofunción hormonal asociada, y e) evitar la recurrencia del tumor. Para alcanzar estos objetivos se dispone de las siguientes modalidades terapéuticas: médica, quirúrgica y radioterapia. La terapia médica es bastante específica y se estudiará cuando se aborden las diversas entidades.

El tratamiento quirúrgico de los adenomas hipofisarios emplea dos vías alternativas: la transcraneal clásica y la transesfenoidal. Iniciada y luego abandonada por CUSHING a comienzos de siglo, la cirugía transesfenoidal ha experimentado un nuevo auge con la ayuda de la microcirugía, la amplificación de imagen, la antibioticoterapia y la sustitución hormonal con glucocorticoides. La cirugía transesfenoidal presenta las siguientes ventajas: a) ha reducido notablemente las complicaciones peroperatorias y postoperatorias; así no es raro que un paciente abandone el centro médico a la semana de la cirugía; b) la tasa de mortalidad, que es del 1- 10% para la vía transcraneal, disminuye al 0-3% para la transesfenoidal; c) su eficacia es de casi el 90% para los microadenomas y alta para los macroadenomas, aunque disminuye a medida que el adenoma es de mayor tamaño; d) este tipo de aproximación permite una mayor preservación del tejido hipofisario normal, y e) el cerebro no es manipulado durante la intervención. Obviamente, la cirugía transcraneal está indicada en los procesos tumorales con difícil acceso por vía transesfenoidal o con una expansión supraselar muy importante. Como contraindicaciones para la cirugía transesfenoidal se incluyen el que el tumor no sea un adenoma, que sea un tumor duro o que el seno esfenoidal no esté neumatizado.

La tercera modalidad terapéutica es la radioterapia, que se emplea como segunda línea de tratamiento en los pacientes con recidiva o restos tumorales tras la intervención quirúrgica por vía transcraneal o transesfenoidal. En manos expertas, la eficacia de este tratamiento es alta y presenta pocas complicaciones, como lesión de los tejidos nerviosos que rodean al tumor o aparición de neoplasias secundarias a la radiación. Sus principales problemas son el largo tiempo que debe transcurrir hasta que sus efectos comienzan a ser evidentes y el hipopituitarismo de extensión variable que con los años se desarrolla en una gran proporción de los casos.

Lesiones hipotalámicas más frecuentes

Además de las manifestaciones endocrinas, las lesiones hipotalámicas ocupantes de espacio originan cuadros específicos, como disfunción autónoma, taquicardia, enrojecimiento facial y alteraciones de la temperatura corporal. Signos tempranos de este tipo de lesiones son cambios en el peso corporal o alteraciones menstruales de aparición reciente, unidos a alteraciones del SNC, como cambios intelectuales y de comportamiento, debilidad motora o convulsiones. En niños un signo temprano es el retraso del crecimiento corporal. Una manifestación clave de alteración hipotalámica es la presencia de diabetes insípida. Los tumores más frecuentes del hipotálamo son los gliomas, pero las características de este capítulo no permiten un estudio detallado de todas las lesiones del área hipotalámica, por lo que sólo se comentarán las entidades de mayor relevancia endocrinológica.

Craneofaringiomas

Es el tumor hipotalámico más frecuente en la niñez. Originado a partir de restos de la bolsa de Rathke por alteraciones en el desarrollo embrionario, crece muy lentamente; puede ser sólido, pero por lo común es quístico, no funcionante y su tamaño varía entre el de una uva y el de una naranja. Si bien desde el punto de vista histológico suele ser benigno, su gran crecimiento potencial, con las consiguientes anomalías funcionales y la alteración de estructuras vecinas, y la alta tasa de recidiva, lo convierten en un tumor de comportamiento clínico maligno. Su localización habitual es supraselar, si bien algunos pueden extenderse hacia el tercer ventrículo o, alternativamente, hacia el clivus o hacia el interior de la silla turca.

Su presentación clínica durante la niñez suele ser en forma de alteraciones neurológicas, fundamentalmente visuales, si bien en el momento del diagnóstico ya se ha producido la detención del crecimiento tumoral. El diagnóstico por la imagen permite su localización, por lo general en estado calcificado. El tratamiento del craneofaringioma es la escisión quirúrgica más completa posible, intentando preservar las estructuras circundantes. En la práctica, este objetivo rara vez es posible, por lo que la terapia habitual consiste en la cirugía seguida de irradiación.

Sarcoidosis

La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa multisistémica de etiología desconocida, que generalmente afecta a adultos jóvenes con infiltrados pulmonares, en la piel o en los ojos. Cuando la sarcoidosis afecta órganos periféricos, es fácil establecer su diagnóstico. Sin embargo, cuando la enfermedad se localiza exclusivamente en el SNC, el diagnóstico es muy complejo, pudiendo ser de ayuda la detección de cifras elevadas de enzima de conversión de la angiotensina en el LCR. La historia natural de la sarcoidosis es muy variable; así, en ocasiones se produce la curación espontánea y en general hay lesiones permanentes. Cuando afecta el SNC, el hipotálamo es una de las localizaciones preferidas, al igual que la hipófisis y el tercer ventrículo. En el 35% de los casos existe diabetes insípida, en ocasiones acompañada de síntomas como somnolencia, hipotermia, incremento ponderal, alteraciones en la esfera sexual, hipotiroidismo e hipogonadismo. El tratamiento estándar es la terapia con glucocorticoides a altas dosis. Sin embargo, las lesio nes neurológicas responden peor que las que afectan a otros tejidos periféricos.