Obesidad

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En un mundo en el que el suministro de alimentos no es constante, la capacidad de almacenar la energía excedente a la destinada a un uso inmediato resulta esencial para la supervivencia. Los adipocitos, presentes en múltiples depósitos de tejido adiposo, están adaptados para almacenar con eficacia el exceso de energía en forma de triglicéridos y, cuando sea necesario, liberar estos depósitos como ácidos grasos libres que pueden ser utilizados en otros lugares. Este sistema fisiológico, regulado a través de vías endocrinas y nerviosas, permite al ser humano sobrevivir a la inanición incluso durante varios meses. Sin embargo, cuando los nutrientes son abundantes y la forma de vida es sedentaria, y con la importante influencia del trasfondo genético, este sistema incrementa los depósitos de energía del tejido adiposo, con consecuencias adversas para la salud.

La obesidad es un estado de exceso de masa de tejido adiposo. Aunque considerada como equivalente al aumento de peso corporal, no siempre es necesariamente así, ya que muchas personas sin exceso de grasa pero con una gran cantidad de masa muscular podrían tener sobrepeso según las normas arbitrarias establecidas. El peso corporal sigue una distribución continua en las poblaciones, por lo que la distinción médicamente relevante entre personas delgadas y obesas es algo arbitraria. Por ello, la mejor forma de definir la obesidad es a través de su relación con la morbilidad o la mortalidad.

Aunque no es una medida directa de adiposidad, el método más utilizado para calibrar la obesidad es el índice de masa corporal (body mass index, BMI), que es igual al peso/talla2 (expresado en kg/m2). Otras formas de cuantificar la obesidad son la antropometría (grosor del pliegue cutáneo), la densitometría (peso bajo el agua), la tomografía computadorizada (computed tomography, CT) o la resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI), y la impedancia eléctrica. Según los datos de las Metropolitan Life Tables, los BMI del punto medio de todas las tallas y estructuras corporales de los varones y mujeres oscilan entre 19 y 26 kg/m2; para un BMI similar, las mujeres tienen más grasa corporal que los varones. A partir de datos inequívocos de morbilidad importante, el BMI más utilizado como umbral de obesidad para varones y mujeres es igual a 30. Los estudios epidemiológicos a gran escala indican que la morbilidad por todas las causas, de tipo metabólico y de tipo cardiovascular, comienza a aumentar (aunque a ritmo lento) cuando el BMI alcanza la cifra de 25 o más, lo que sugiere que el límite para la obesidad debería rebajarse. Algunos autores utilizan el término sobrepeso (en lugar de obesidad) para referirse a las personas con BMI situados entre 25 y 30. Debe considerarse que los BMI de 25 a 30 son de importancia médica y que merecen una intervención terapéutica, ante todo en presencia de factores de riesgo en los que influya la obesidad, como la hipertensión o la intolerancia a la glucosa.

La distribución del tejido adiposo en los distintos depósitos anatómicos también es importante en relación con la morbilidad. En especial, la grasa intraabdominal y subcutánea abdominal tiene mayor valor, a este respecto, que la grasa subcutánea de las nalgas y las extremidades inferiores. La forma más fácil de distinguirlas es determinando el índice cintura:cadera, que resulta anormal con cifras >0.9 en la mujer y >1.0 en el varón. Muchas de las consecuencias más importantes de la obesidad, como la resistencia a la insulina, la diabetes, la hipertensión y la hiperlipidemia, así como el hiperandrogenismo en la mujer, guardan una relación más estrecha con la grasa intraabdominal, con la grasa de la parte superior del cuerpo, o con ambas localizaciones, que con la adiposidad global. No se conoce con exactitud el mecanismo que justifica esta asociación, aunque puede estar relacionado con el hecho de que los adipocitos intraabdominales tienen mayor actividad lipolítica que los de los otros depósitos. La liberación de ácidos grasos libres hacia la circulación porta ejerce acciones metabólicas adversas, ante todo en el hígado.

Prevalencia

Los datos de sondeos llevados a cabo en Estados Unidos, a saber las National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), indican que el porcentaje de adultos estadounidenses con obesidad (BMI >30) ha aumentado de 14.5 (entre 1976 y 1980) a 30.5% (entre 1999 y 2000). En esos mismos años se detectó sobrepeso (definido como BMI >25) hasta en 64% de adultos estadounidenses de 20 años o mayores. La obesidad extrema (BMI 40) ha aumentado en frecuencia y ahora afecta a 4.7% de la población. Ha despertado enorme interés y preocupación la prevalencia creciente de obesidad médicamente importante. La obesidad es mucho más frecuente en mujeres y personas pobres; la prevalencia en niños aumenta cada día a un ritmo impresionante.

Regulación fisiológica del balance energético

Pruebas convincentes indican que la regulación del peso corporal depende tanto de factores endocrinos como nerviosos que, en último término, influyen en los brazos efectores de la ingesta y el consumo de energía. Este complejo sistema regulador resulta necesario porque incluso desequilibrios pequeños entre la ingesta y el consumo de energía terminan por tener importantes efectos en el peso corporal. Por ejemplo, un desequilibrio positivo de un 0.3% durante 30 años daría lugar a un aumento de peso de 9 kg. Esta regulación fina del equilibrio energético no puede evaluarse fácilmente por el simple recuento de calorías en relación con la actividad física. Más bien, la regulación o la disregulación del peso corporal depende de una inter-relación compleja de señales hormonales y nerviosas. Las alteraciones del peso estable mediante la sobre-alimentación forzada o la privación de alimentos inducen cambios fisiológicos destinados a oponerse a estas perturbaciones: con la pérdida de peso, el apetito aumenta y el gasto de energía disminuye; en la sobrealimentación, el apetito disminuye y el gasto energético aumenta. Sin embargo, este último mecanismo compensador suele fracasar, lo que permite el desarrollo de la obesidad cuando los alimentos son abundantes y la actividad física es limitada. Un regulador importante de estas respuestas adaptativas es la hormona derivada de los adipocitos, la leptina, que actúa a través de circuitos encefálicos (ante todo en el hipotálamo), influyendo en el apetito, el gasto energético y la función neuroendocrina.

El apetito depende de muchos factores que son integrados en el encéfalo, ante todo en el hipotálamo. Las señales que alcanzan el centro hipotalámico consisten en impulsos nerviosos aferentes, hormonas y metabolitos. Las aferencias vagales son especialmente importantes, ya que llevan la información procedente de las vísceras, como por ejemplo, la distensión del aparato digestivo. Las señales hormonales incluyen las de leptina, insulina, cortisol y de algunos péptidos intestinales, como ghrelina, el péptido YY (PYY) y la colecistocinina, que envía mensajes al encéfalo por acción directa en centros de control hipotalámicos, a través del nervio neumogástrico o por ambas vías. Los metabolitos, entre ellos la glucosa, pueden influir en el apetito, como lo demuestra el efecto de la hipoglucemia, que provoca sensación de hambre; sin embargo, en condiciones normales, la glucosa no es un factor importante en la regulación del apetito. Esas diversas señales hormonales, metabólicas y nerviosas influyen en la expresión y liberación de distintos péptidos hipotalámicos [p. ej., el neuropéptido Y (NPY), el péptido relacionado con Agouti (Agouti-related, AgRP), la hormona estimuladora de los melanocitos alfa (alpha, -MSH) y la hormona concentradora de peptide melanocyte-stimulating hormone melanina (melanin-concentrating hormone, MCH)], integrados con las vías de señalización serotoninérgicas, catecolaminérgicas y de los opiáceos (véase más adelante en el presente capítulo). Parece que los factores psicológicos y culturales también participan en la expresión final del apetito. Salvo en síndromes poco frecuentes en los que intervienen la leptina, su receptor y el sistema de la melanocortina, los defectos de esta compleja trama de control del apetito responsables de las causas más habituales de obesidad siguen siendo poco conocidos.

El gasto energético consta de los siguientes componentes: 1) índice metabólico basal o de reposo, 2) coste energético de la metabolización y almacenamiento de los alimentos, 3) efecto térmico del ejercicio y 4) termogénesis adaptativa, que varía según el aporte calórico crónico (elevándose cuando aumenta este último). El metabolismo basal representa alrededor de 70% del gasto energético diario, mientras que la actividad física aporta un 5 a 10%. Por tanto, un componente importante del consumo diario de energía es fijo.

Los modelos genéticos en ratones indican que las mutaciones de algunos genes (como sería la deleción “selectiva” del receptor de insulina en el tejido adiposo) protegen de la obesidad, al parecer al incrementar el consumo de energía. La termogénesis adaptativa tiene lugar en el tejido adiposo pardo (brown adipose, BAT), que desempeña un papel importante en el metabolismo energético tissue de muchos mamíferos. Al contrario que el tejido adiposo blanco, donde la energía se almacena en forma de lípidos, el BAT gasta la energía acumulada en forma de calor. Una proteína de desacoplamiento (uncoupling protein, UCP-1) de las mitocondriales del BAT disipa el gradiente de iones de hidrógeno en la cadena de la respiración oxidativa y libera energía en forma de calor. La actividad metabólica del BAT aumenta por una acción central de la leptina, efectuada a través del sistema nervioso simpático, que inerva ricamente este tejido. En los roedores, el déficit de BAT produce obesidad y diabetes; la estimulación del BAT con un agonista adrenérgico específico (agonista beta3) protege frente a la diabetes y la obesidad. Aunque el ser humano posee BAT (ante todo los recién nacidos), por el momento no se ha establecido su función fisiológica. Podría haber homólogos de la UCP-1 que intervinieran en la respiración mitocondrial desacoplada en otros tejidos.

Los adipocitos y el tejido adiposo

El tejido adiposo está formado por células adiposas que almacenan lípidos y un componente estromático/vascular en el que residen los preadipocitos. El aumento de la masa adiposa se debe al incremento de tamaño de las células adiposas por depósito de lípidos y también al incremento del número de adipocitos. El proceso por el que estos últimos se forman a partir de los preadipocitos mesenquimatosos supone un conjunto de pasos de diferenciación en los que participa una cascada de factores de transcripción específicos. Uno de estos factores clave es el receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gamma (peroxisome, PPAR ), un receptor nuclear que se une a proliferator-activated receptor gamma los fármacos del grupo de las tiazoladinedionas sensibilizantes a la insulina utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Aunque, en general, se considera que los adipocitos actúan como depósito para el almacenamiento de la grasa, también son células endocrinas que liberan múltiples moléculas de forma regular (fig. 64-3), entre ellas la hormona reguladora del balance de energía, la leptina, citocinas como el factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) alfa, factores del complemento como el factor D (llamado también adipsina), productos protrombóticos, como el inhibidor del activador del plasminógeno I, y un componente del sistema regulador de la presión arterial, el angiotensinógeno. La adiponectina (o ACRP30) intensifica la sensibilidad a la insulina y la oxidación de lípidos, en tanto que la resistina puede inducir resistencia a dicha hormona pancreática. Esos factores y otros no identificados intervienen en la homeostasia de lípidos, la sensibilidad a la insulina, el control de la tensión arterial y la coagulación, y posiblemente contribuyen a los fenómenos anormales vinculados con la obesidad.

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