Endorfinas

El término endorfina inicialmente se utilizó como sinónimo de péptido opioide endógeno (“como morfina” endógena) y sirvió para un tipo de polipéptidos que, al parecer, se localizaban en el cerebro y tendrían actividades biológicas parecidas a los opiáceos. Si la morfina y sus análogos se fijaban a receptores específicos del cerebro y también de otros órganos periféricos, era lógico pensar que tendrían que existir sustancias endógenas parecidas a los opiáceos que se fijarían a aquellos receptores.

Los dos primeros opioides endógenos aislados en el cerebro y caracterizados fueron dos pentapéptidos: metencefalina y leuencefalina. La primera presentaba una composición que era idéntica a la secuencia de los residuos 61-65 de una hormona hipofisaria de función mal conocida, la b-lipotropina (LPH), que tiene 91 aminoácidos.

Posteriormente se comprobó que la b-LPH contiene otros fragmentos peptídicos que constituyen otros tantos opioides endógenos: a-endorfina, g-endorfina y b-endorfina, uno de los más potentes, y que corresponden a la secuencia 61-91 de la b-LPH. Esta última procede junto con la ACTH de una macromolécula, la proopiomelanocortina (POMC), que sería sintetizada en la adenohipófisis por las células corticotropas y, bajo la acción de la hormona estimulante de la ACTH (CRH), la ACTH y la b-LPH, serían liberadas simultáneamente.

La leuencefalina, aun cuando tiene una secuencia de aminoácidos que también se encontraría dentro de la POMC, en realidad procede de otros precursores prohormonales, conocidos con el nombre de preproencefalina A y preproencefalina B ; esta última contiene también la secuencia de otros péptidos opioides, como la dinorfina y la b-neoendorfina.

Distribución de los péptidos opioides y sus funciones

Las neuronas que contienen encefalinas se encuentran distribuidas en regiones con funciones especializadas; en la médula espinal las concentraciones más elevadas se hallan en la sustancia gris dorsal, que contiene las terminaciones nerviosas de las neuronas sensitivas primarias que se cree modularían la percepción del dolor. También se encuentran en el núcleo vagal (efectos asmáticos y antitusígenos de la morfina), en el locus coeruleus y el hipotálamo (regulación de la función adenohipofisaria). Las elevadas concentraciones de encefalinas y receptores opioides en el hipotálamo justificarían los efectos estimulantes sobre la prolactina (PRL) y la hGH (definidas más adelante) y los supresores sobre la TSH y las gonadotropinas que se han descrito para las endorfinas. La b-endorfina se localiza fundamentalmente en el lóbulo intermedio de la hipófisis y, en menor cantidad, en el hipotálamo y otras áreas del cerebro.

Las encefalinas se hallan en las células secretoras y células nerviosas del intestino, lo que indica que intervienen en la función intestinal (motilidad). También están presentes en el SNP y en la médula suprarrenal.

Mecanismos de acción de los péptidos opioides

Para desarrollar su acción se fijan a receptores específicos localizados en la membrana celular. El antagonista de la morfina denominado naloxona se fija a un tipo de receptor y bloquea o antagoniza la acción de la morfina. Se han descrito cuatro tipos de receptores no totalmente selectivos: m (fija morfina), k (encefalinas), d (dinorfina) y e (b-endorfina).

Efectos sobre el sistema endocrino

La administración de morfina y péptidos análogos produce la liberación de hGH y de PRL e inhibe la secreción de TSH y gonadotropinas. Precisamente en algunos casos de amenorrea hipotalámica, la administración de naloxona ha producido la liberación de gonadotropinas, interpretándose que en estos casos habría una actividad opioide muy aumentada que impediría la liberación de hormona liberadora de LH (LHRH) y, por consiguiente, de gonadotropinas, pudiendo todo ello ser antagonizado con la naloxona. También se sabe que la morfina produce liberación de hormona antidiurética (ADH) y se considera asimismo que la administración de naloxona podría revertir algunos síndromes de secreción inapropiada de ADH.

Se ha demostrado secreción paraneoplásica de b-endorfina a partir de tumores productores de POMC, junto con ACTH; también en caso de feocromocitomas pueden liberarse a la sangre metencefalinas y b-LPH.

La metencefalina y la b-endorfina están presentes en el páncreas endocrino y en individuos sanos ejercen acciones divergentes: la primera altera la secreción de insulina inducida por la glucosa, y la segunda aumenta los niveles circulantes de insulina. Se cree, por tanto, que ambos péptidos opioides ejercerían un papel modulador en el control neuroendocrino de la liberación de insulina. En los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, la metencefalina produce inhibición de la respuesta insulínica a la administración de arginina de forma más pronunciada que en las personas sanas, y la b-endorfina aumenta mucho más los niveles basales de insulina en los diabéticos que en los sanos. Estos efectos serían bloqueados por la naloxona.

Las endorfinas pueden desempeñar un papel en el control del apetito y, al parecer, lo estimularían. En estudios experimentales los ratones obesos tendrían mayor contenido hipofisario de b-endorfina y la administración de naloxona inhibiría la hiperingesta que presentarían estos animales.

Prostaglandinas

Las prostaglandinas son un grupo de ácidos grasos cíclicos que deben su nombre a VON EULER, quien observó que extractos de vesículas seminales y semen humano tenían la capacidad de provocar la contracción del útero aislado y de descender la presión arterial. Este autor comprobó que se trataba de ácidos grasos. Muchos años más tarde BERGSTRÖM y SJÖVALL identificaron a partir de las vesículas seminales de oveja otras prostaglandinas (PGE y PGF) y posteriormente se han ido aislando y caracterizando otras clases.

Estructura

Las prostaglandinas son ácidos grasos básicos de 20 carbonos que contienen un anillo ciclopentano (ácido prostanoico). Los carbonos de la molécula son numerados del 1 al 20 desde el grupo carboxilo al grupo metilo terminal, y las distintas prostaglandinas se diferencian en el grado de saturación del anillo y en la cadena lateral alifática. Las PGF tienen un grupo hidroxilo en posición 9, y las PGE un grupo ceto, y las designaciones numéricas (PGE1, PGE2, etc.) indican el número de dobles enlaces en las cadenas alifáticas. Los leucotrienos, productos del ácido araquidónico, son ácidos grasos no saturados, con cadena lateral o sin ésta. Deben su nombre al hecho de que fueron descubiertos en los leucocitos.

Biosíntesis y metabolismo de las prostaglandinas

Las prostaglandinas están formadas en prácticamente todos los tejidos corporales y sus precursores inmediatos son ácidos grasos esterificados esenciales insaturados, en particular ácido araquidónico. Éste, bajo la acción de dos enzimas, forma la PGG2 biológicamente activa, cuya síntesis puede ser inhibida por arginina, indometacina y fármacos antiinflamatorios no esteroides. La PGG2 es convertida en PGH2 y a partir de ésta se forman PGE2, PGD2 y PGF2a. En las plaquetas, por acción de una tromboxano-sintetasa, la PGG2 y la PGH2 son metabolizadas a tromboxano A2, que constituye un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Las res muy variados. Los estímulos para su síntesis y liberación son muy numerosos: nerviosos, hipoxia, histamina, bradicinina, noradrenalina, acetilcolina, serotonina, angiotensina II y vasopresina, entre otros. En parte, las prostaglandinas liberadas pueden pasar a la circulación venosa y son metabolizadas en el pulmón. Para desarrollar sus acciones se fijan a receptores específicos de células determinadas, y una misma prostaglandina puede tener efectos estimuladores en una célula diana e inhibidores en otra.

Biosíntesis y metabolismo de los leucotrienos

En los leucocitos se sintetizan los leucotrienos (LT) a partir del ácido araquidónico. Los LT se encuentran también, además de en los leucocitos periféricos, en el pulmón humano, y asimismo se han identificado en otras células de diferentes mamíferos, como conejo, ratón y cobaya. Por acción de una lipoxigenasa  el ácido araquidónico es metabolizado a 12-hidroxiperoxi-ácido araquidónico (HPETE), y éste a una serie de productos ácidos dihidroxiconjugados con estructuras trieno, LTB4, LTA4, LTE4, etc.

Acciones biológicas

Las prostaglandinas ejercen sus acciones a través de los cambios en el AMPc, estimulando su síntesis, con lo cual activarían la acción de la célula diana, o inhibiéndola, con lo que disminuye la actividad celular. Las prostaglandinas ejercerían un papel en la transmisión de la acción trófica de hormonas, como LH, TSH o ACTH, sobre sus células diana. La hormona trófica se uniría a un receptor de membrana, y esta unión estimularía la actividad de una prostaglandina-sintetasa que aumentaría la producción de prostaglandinas, las cuales, a su vez, estimularían el sistema adenilciclasa y, por tanto, la producción de AMPc. En otros casos es posible que la producción de prostaglandinas inhiba el sistema de las adenilciclasas y, por tanto, la formación de AMPc.

La PGE y la PGF desarrollan varias acciones sobre el sistema reproductivo de la mujer: estimulan la luteólisis y disminuyen la producción de progesterona, estimulan la contracción del músculo uterino, actúan como mediadores de la liberación de LH a través de la acción de la LHRH y, al parecer, intervendrían en la ovulación inducida por la LH. También se cree que aumentan, sobre todo la PGE1 y la PGE2, la secreción basal de TSH y su respuesta a la TRH; es posible también que medien en la liberación de hGH, PRL y ACTH.

Para los efectos de las prostaglandinas sobre la homeostasia y la función renal, véanse las secciones correspondientes.

Endotelinas

Descubiertas en las células endoteliales de aorta de cerdo, las endotelinas (ET) inducen una vasoconstricción potente de larga duración. Existen tres familias (1, 2 y 3); son de naturaleza peptídica, están constituidas por 21 aminoácidos y presentan dos puentes disulfuro. La ET-1 induce también broncoconstricción, inhibe la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares, modula la transmisión autónoma y ejerce un efecto inotropo positivo sobre el miocardio. Las ET pueden actuar también como neurotransmisores o neuromodulados, siendo las concentraciones en LCR superiores a las del plasma.

Es posible medir en el plasma la ET-1 inmunorreactiva, cuyas concentraciones son mucho más bajas que las necesarias para producir vasoconstricción. Su síntesis y liberación dependen de muchos estímulos (trombina, hipoxia, aumentos de flujo y otros). En individuos normotensos las concentraciones de ET-1 presentan una correlación positiva con la presión sistólica, pero no están aumentadas en los pacientes hipertensos. En la insuficiencia renal, tanto aguda como crónica, hay aumento de la ET-1 inmunorreactiva en plasma.

Su acción vasoconstrictora renal es 5 veces más potente que la de la angiotensina II y es contrarrestada por la liberación concomitante de prostaciclinas, péptido natriurético auricular y factor relajante de origen endotelial (EDRF), que son vasodilatadores potentes. En concentraciones más bajas que las requeridas para producir vasoconstricción, la ET-1 induciría la liberación directa de EDRF, por lo cual existirían dos receptores distintos para la ET-1: en el endotelio (ligado a la liberación de EDRF) y en el músculo liso vascular (que provocaría vasoconstricción). La ET-3 se ha identificado en el SNC de la rata, y la ET-1 en neuronas humanas situadas en el hipocampo, el plexo coroide y la capa granulosa del cerebelo. El mRNA de la endotelina se expresa en estrecha proximidad con los sitios de fijación de la endotelina, lo que sugiere una posible acción paracrina. En hipófisis humana se ha localizado ET-3 en células gonadotropas, donde posiblemente desarrollaría un papel regulador. También parece elevada después del infarto de miocardio y de la hemorragia subaracnoidea.

NARUSE M, NARUSE K, NISHIKAWA T, YOSHIHARA I, OHSUMI K, SUZUKI N et al. Endothelin-3 immunoreactivity in gonadotrophy of the human anterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 968 972.

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