Farmacología de los Colinoreceptores

Términos sobre el sistema Nervioso Parasimpático:

1. Fármacos colinomiméticos

Son substancias que estimulan los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3) o nicotínicos produciendo una amplia variedad de efectos farmacológicos. Actuan  por  dos  mecanismos:  Uniéndose  a  los  receptores  colinérgicos  y  excitándolos (acción directa) o inhibiendo la hidrólisis de la acetilcolina  endógena (acción indirecta).

2.  Receptores colinérgicos

Existen dos tipos de receptores:

1.- Los nicotínicos que estan a nivel ganglionar, cuya estimulación imita los efectos de la nicotina  y son  bloqueados  por  los  bloqueantes  ganglionares  como  el  hexametonio  y a  nivel muscular  esquelético  que  son  bloqueados  por  los  bloqueantes  neuromusculares  como  la tubocurarina.

2.-  Los  muscarínicos  que  estan  a  nivel  postganglionar,  cuya  estimulación  imita  los efectos de la muscarina y son bloqueados por la atropina.

Mecanismos de acción de los colimiméticos

Existen dos mecanismos de acción:

1.-  Acción  directa  son  los  que  se  unen  directamente  a  los  receptores  nicotínicos  o  musca- rínicos y los activan.

2.-  Acción  indirecta  se  produce  por  la  inhibición  de  la  hidrólisis  de  la  acetilcolina  por  la acetilcolinesterasa, provocando un aumento de la concentración de acetilcolina endógena y por lo tanto un aumento de su acción y efectos.

Características químicas de los colimiméticos de acción directa.

Son  substancias  que  contienen  un  amonio  cuaternario  por  lo  tanto  son  relativamente  inso- lubles en lípidos. Son generalmente ésteres de la colina. Los receptores muscarínicos son muy esteroselectivos siendo el S más potente.

Características farmacocinéticas de los colimiméticos directos.

Los ésteres de la colina son mal absorbidos y se distribuyen escasamente en el sistema nervioso central.
La metacolina es más resistente a la hidrólisis y produce efectos generales aunque se la ad- ministre por vía subcutánea.
Los ésteres del ácido carbámico (carbacol, betanecol) son resistentes a la hidrólisis y tienen efectos prolongados.
La presencia en su estructura del grupo beta metilo (metacolina, betanecol) reducen su po- tencia sobre los receptores nicotínicos.
El DMPP no cruza la barrera hematoencefálica.
Los alcaloides terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina) son bien absorbidos desde casi todos los sitios de administración.
La principal vía de excreción es el riñon y se acelera la excreción de las aminas terciarias acidificando la orina.

Clasificacion de los fármacos colimiméticos directos.

A.- Esteres de la colina
1.- De acción nicotínica y muscarínica
Acetilcolina Metacolina Betanecol Carbacol
B.- Alcaloides colinérgicos
1.- De acción muscarínica
Muscarina Pilocarpina Oxitremonina
2.- De acción nicotínica
Nicotina
Lobelina
Dimetilfenilpiperazinio (DMPP)

Mecanismos de acción de los colimiméticos directos a nivel postganglionar.

Existen dos mecanismos:

1. El primero y mas importante es que la acetilcolina liberada por las terminaciones postganglionares  parasimpáticas  activan  los  receptores  muscarínicos  de  los  órganos  efectores  en forma directa.

2. Por otro lado, la acetilcolina puede inhibir la liberación de la noradrenalina de las terminaciones simpáticas esto debido a que los agonistas mucarínicos incrementan:

1. La concentración del GMPc celular.

2. El flujo de potasio en la membrana celular que parece estar mediado por la activación la proteina G activada.

3.  El  recambio  de  los  fosfolípidos  del  inositol,  en  las  membranas  celulares  de  los receptores muscarínicos.

4. La activación de los receptores muscarínicos en los tejidos, lo que produce inhibición de la actividad de la adenilciclasa. Por  lo  tanto  el  sistema  parasimpático  modula  en  forma  indirecta  las  acciones  del  sistema simpático.

Mecanismos de acción de los colimiméticos directos a nivel ganglionar.

El receptor nicotínico es un pentámero con cuatro tipos de subunidades glucoproteicas, estos receptores tienen uno o dos sitios los que al ser activados por un agonista nicotínico, producen un cambio en la conformación de la proteina receptora, lo que permite a los iones de sodio y potasio difundir rapidamente a favor de su gradiente de concentración, esto produce la despolarización de la célula nerviosa, haciendo que se inicie la transmisión eléctrica.

Bloqueo por despolarización

Cuando la estimulación del receptor nicotínico es prolongada, la respuesta en la célula efectora se  pierde,  por  lo  que  la  neurona  postganglionar  cesa  de  despolarizarse,  además  la  presencia continua  del  agonista  nicotínico  impide  la  recuperación  de  la  membrana  celular  postsináptica, produciéndose  un  bloqueo  por  despolarización,  que  no  puede  ser  revertido  por  otros agonistas nicotínicos al tener estos el mismo efecto.

Clasificacin de los fármacos colimiméticos indirectos de acuerdo a sus características químicas.

A.- Anticolinesterasas Reversibles
1. Alcoholes
Edrofonio
2. Carbamatos
a) Terciarios (Sintéticos)
Fisostigmina
b) Cuaternarios (Naturales)
Ambenonio Neostigmina Piridostigmina Demecario

B.- Anticolinesterasas Irreversible
1. Organofosforados de uso clínico
Ecotiofato
2. Organofosforado usados como insecticidas (tiofosforados) Isoflurofato
Soman Paratión Paraoxón Malatión Malaoxón

Químicas de los colimiméticos de acción indirecta.

Tambien se llaman anticolinesterasas, tienen tres grupos químicos:
1. Los alcoholes simples con un grupo cuaternario.
2. Los ésteres del Acído carbámico con amonios terciarios y cuaternarios.
3. Los derivados del ácido fosfórico.

Importancia de ser derivado del amonio terciario o cuaternario en los colimiméticos reversibles.

Las drogas cuaternarias son muy polares, por lo tanto poco liposolubles, atraviesan difícilmente la  barrera  hematoencefálica,  no  entrando  al SNC,  mientras  que  las  terciarias  son  poco polares, muy liposolubles, atraviesan la barrera hematoencefálica y se distribuyen bien en el SNC, son más tóxicas.

Características farmacocinéticas de los colimiméticos indirectos.

La absorción de los carbamatos depende si derivan del amonio terciario o cuaternario. La  vida  media  de  los  carbamatos  depende  de  la  estabilidad  del  complejo  inhibidor  enzima (aunque   pueden  ser   metabolizados   por   esterasas   inespecíficas),  no  de  su  metabolismo  o excreción.

Los órganofosforados son muy liposolubles se absorben con rapidez por todas las vías (piel, pulmón, intestino, conjuntivas), por lo que son muy peligrosos para el hombre y excelentes insecti- cidas. Tienen una vida media limitada cuando se combinan con agua.

Mecanismos de acción de los colimiméticos indirectos a nivel ganglionar y postganglionar.

Tienen los mismos efectos a nivel ganglionar y postganglionar.

1. En el caso de los alcoholes cuaternarios (Edrofonio) se unen por enlace no covalente a la parte activa de la colinesterasa por lo tanto en forma reversible (de 2 a 10 min.) impiden la acción hidrolítica sobre la acetilcolina.

2. Los carbamatos se unen por un enlace covalente, por lo que permanecen unidos por mucho tiempo a la colinesterasa (1/2 a 6 horas).

Los organos que tienen efectos preponderantes los colinoceptores de acción indirecta.

1. Aparato cardiovascular
2. Tubo digestivo
3. Ojos
4. Unión neuromuscular esquelética

Efectos de los colinoceptores de acción indirecta sobre los diferentes órganos y sistemas.

Debido  a  que  su  acción  primaria  es  potenciar  la  actividad  de  la  acetilcolina  endógena,  sus efectos son semejantes a los colimiméticos de acción directa, con algunas pequeñas diferencias.

Efectos sobre los principales órganos o sistemas de los colinoceptores de acción indirecta.

1. Sistema Nervioso Central: Puede producir a dosis altas convulsiones generalizadas, coma y paro respiratorio.

2.  Aparato  cardiovascular:  Efectos  iguales  al  estímulo  vagal:  Disminuye:  La  frecuencia cardiaca,  velocidad  de  conducción,  contractibilidad  de  la  aurícula,  el  gasto  cardiaco  y ligeramente la presión arterial por una compensación simpática. A grandes dosis bradicardia e hipotensión.

3. Unión neuromuscular: A dosis bajas (terapeúticas) mejoran la conducción neuromuscular, por aumento de la acetilcolina endógena. A dosis altas fibrilación muscular, fasciculaciones, hasta  el  bloqueo  neuromuscular.  Algunos  anticolinesterásicos  como  la  neostigmina  tienen acción agonista nicotínica directa por lo cual son útiles coadyuvantes del tratamiento de la miastenia gravis.

Terapeúticos de las anticolinesterasas a nivel de ojo.

1. En el glaucoma de ángulo cerrado: Asociación de un agonista muscarínico y un inhibidor de la colinesterasa (pilocarpina y fisostigmina). Generalmente terminan en cirugía.

2. En el glaucoma de ángulo abierto y glaucoma secundario: A los fármacos para el ángulo cerrado se puede asociar estimulantes colinérgicos (adrenalina), bloquenates B adrenérgicos (betanecol), inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida).

3. Esoforia acomodativa: Es un estrabismo causado por error hipermetrópico de acomodación se usa agonistas colimiméticos.

Usos terapeúticos de las anticolinesterasas a nivel del tubo digestivo y urinario.

Siempre  antes  de  usar  un  colinomimético  se  debe  estar  seguro  que  no  hay  obstrucción mecánica, se corre el riesgo de producir perforación.

1. Ileo paralítico: Generalmente ileo postoperatorio (neostigmina)

2. Reflujo gastroesofágico: Para mejorar el tono del esfinter esofágico inferior. (betanecol)

3. Megacolon congénito: Para ayudar a la evacuación intestinal, por mejor contracción de los lugares inervados. (betanecol)

4. Retención vesical postoperatoria: Por atonía de la vejiga. (neostigmina)

5. Vejiga neurogénica: Por lesión generalmente a nivel de médula espinal o inervación. (neostigmina)

Terapeúticos de las anticolinesterasas en la unión neuromuscular.

La miastenia gravis: Es una alteración de las uniones mioneurales, en los que disminuyen por un  proceso  autoinmune,  el  número  de  receptores  nicotínicos  funcionales  en  la  placa  terminal postsináptica. Se caracteriza por la debilidad y fatiga muscular que mejora con el reposo, produce ptosis  parpebral,  diplopía,  dificultad  al hablar y deglutir, hasta la parálisis de los músculos respiratorios.

1.  En el diagnóstico de la miastenia gravis: Al estimularse la placa mioneural con el edrofonio que tiene una acción breve, si mejora de la debilidad muscular, es una prueba terapeútica diagnostica de la miastenia.

2.  En el tratamiento de la miastenia gravis: Los inhibidores de la colinesterasa (neostigmina, piridostigmina, ambenonio) son muy útiles en el tratamiento de la miastenia gravis crónica, a veces puede coadyuvarse el tratamiento con inmunosupresores. (adreno-corticoesteroides y ciclofosfamida).

Cuando hay efectos muscarínicos muy molestos se puede usar la atropina.

Usos terapeúticos de las anticolinesterasas a nivel de corazón.

1. Taquiarritmias supraventriculares paroxísticas: El edrofonio al potenciar los efectos de la acetilcolina endógena, produce un estímulo vagal, que disminuye la velocidad de conducción auriculoventricular,  reduciendo  el  número  de  impulsos  supraventriculares  que  llegan  a  los ventrículos, disminuyendo así la frecuencia ventricular y volviéndola efectiva. A veces puede revertir la taquiarritmia a ritmo sinusal normal.

Efectos tóxicos producen los diferentes colimiméticos:

Su  potencial  tóxico  varía  notablemente,  por  que  depende  de  su  capacidad  de  absorción, ingreso al SNC y rapidez de su metabolismo.

1.  Estimulantes  muscarínicos  de  acción  directa:  Pilocarpina  y  ésteres  de  la  colina: Nauseas, vómitos, diarrea, salivación, diaforesis, vasodilatación cutánea, broncoconstricción, para contrarrestar estos efectos se debe administrar atropina.

2. Estimulantes nicotínicos de acción directa:

a) Intoxicación nicotínica aguda: Solo la nicotina tiene intoxicación aguda y es rara.

1.  Por  estimulación  central puede producir: convulsiones, coma y paro respiratorio.

2.  Por  despolarización  de  placa  mioneural:  parálisis  respiratoria,  además  hipertensión y arritmias cardiacas.

b)  Intoxicación  nicotínica  crónica:  Puede  producir  enfermedad  coronaria,  cáncer  de pulmón, cavidad bucal y laringe, como recidiva y falla del tratamiento de la úlcera péptica.

3.  Inhibidores  de  la  colinesterasa:  Sus  efectos  tóxicos  son  extención  de  sus  efectos farmacológicos, la fuente principal de intoxicación son los insecticidas.

Enumerará los síntomas de la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa.

La intoxicación aguda se reconoce por presentar:

1. Efectos Muscarínicos: Miosis, diaforesis, salivación profusa, vómitos, diarrea, intranquilidad, inquietud, temblor, coma, depresión respiratoria.

2. Efectos nicotínicos: Fasciculaciones, bloqueo neuromuscular.

Tratamiento que se realiza a pacientes intoxicados con inhibidores de la coli- nesterasa.

El intoxicado debe ser tratado con rapidez:

1. Mantenimiento de los signos vitales.

2. Descontaminación para evitar la absorción y reabsorción del producto, quitando la ropa y la- vado de piel continuamente con agua y jabón.

3. Terapia farmacológica:

a)  Dar  atropina  a  grandes  dosis:  1  ampolla  endovenosa  cada  10  minutos  hasta  que existan signos de intoxicación atropínica.

b)  Uso  de  aldoxinas  metiladas:  Usar  la  pralidoxina  para  revertir  los  efectos  a  nivel mioneural y evitar el paro respiratorio.

4. Terapia respiratoria asistida: Al haber bloqueo de los músculos respiratorios es importante colocar al intoxicado en un respirador.

Términos sobre bloqueantes de los colinoreceptores:

1. Fármacos bloqueantes de los colinoreceptores

Son  substancias  que  bloquean  los  receptores  muscarínicos  (M1,  M2  y M3)  o  nicotínicos produciendo una amplia variedad de efectos farmacológicos. Los antagonistas de los colinoreceptores pueden ser de tres clases:

1. Bloqueantes de los receptores muscarínicos.
2. Bloqueantes de los receptores nicotínicos (Bloqueantes ganglionares).
3. Bloqueantes de la placa mioneural (relajantes musculares).

2. Fármacos antimuscarínicos.

Los muscarínicos que estan a nivel postganglionar, cuya estimulación imita los efectos de la muscarina, los antimuscarínicos, evitan que la acetilcolina ocupe el receptor muscarínico por lo tanto existe inhibición de los efectos parasimpáticos a nivel postganglionar.

Origen y las características químicas de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

Existen drogas naturales como la atropina (hiosciamina) y la escopolamina (hioscina) que son ésteres alcaloides del amonio terciario del ácido trópico, por lo que son liposolubles, se absorben bien por vía oral y pasan la barrera hematoencefálica. Los  análogos  sintéticos  con  amonio  terciario  son  obtenidos  por  esterificación  con  diferentes ácidos sobre una base natural. Los análogos sintéticos y semisintéticos con amonio cuaternario, no logran ingresar al sistema nervioso central.

Características farmacocinéticas de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

1.  Absorción:  Los  naturales  terciarios  son  bien  absorbidos  por  via  oral  y  conjuntival,  la escopolamina con vehículo adecuado puede absorberse por piel. Solo el 10 al 30 % de los derivados cuaternarios logran absorberse por via oral.

2.  Distribución:  Los  compuestos  terciarios se distribuyen ampliamente en media a una hora llegan al SNC. Los cuaternarios pasan muy escasamente al SNC. por lo que no producen efectos farmacológicos.

3. Metabolismo y excreción: La atropina desaparece rápidamente del torrente sanguineo, su vida media es 2 horas. El 80% es excretado por la orina. Dos tercios de la dosis se excreta sin modificación, el resto como metabolito del ácido glucurónico. Aunque sus efectos sobre el organismo pasan rápidamente, sobre el ojo (midriasis y parálisis de la acomodación) llegan a durar de 48 a 72 horas.

Fármacos bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos de acuerdo a su naturaleza.

A.- Naturales terciarios                                                                                                                                                                                                             Atropina Escopolamina

B.- Semisintéticos terciarios                                                                                                                                                                                                          Tiopina Homatropina Benzotropina Diclomina Tropicamida Metixeno Adifemina Piperidolato Flavoxato Pirenzepina

C.- Sintéticas y semisintéticas cuaternarias                                                                                                                                                                       Butilescopolamina Metilescopolamina Anisotropina Glicopirrolato Propantelina Isopropamida Metantelina Oxifenonio Mepenzolato Clidinio

Mecanismos de acción de los bloqueantes de colinoreceptores muscarínicos.

La atropina bloquea en forma reversible el receptor muscarínico, a pequeñas dosis sus efectos pueden ser superados por mayores concentraciones de acetilclolina o agonistas muscarínicos. La sensibilidad de los receptores muscarínicos varía en diferentes tejidos siendo:

1. Muy sensibles: Glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas.
2. Sensibilidad Intermedia: Músculo liso y cardiaco.
3. Poco sensibles: Secreción ácida gástrica.

Existen  fármacos  que  tienen  mayor  afinidad  por  diferentes  receptores  muscarínicos,  así  la pirenzepina a los receptores M1 y la galamina a los receptores M2.

Organos que tienen efectos preponderantes los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

1. Sistema nervioso central
2. Ojos
3. Aparato cardiovascular y respiratorio
4. Aparato digestivo y genitourinario
5. Glándulas sudoríparas

Efectos sobre los principales órganos o sistemas de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

1. Sistema Nervioso Central:

Pueden producir a dosis terapeúticas: Sedación, amnesia, intranquilidad. Mejoran el temblor del Párkinson y la cinetosis (mareo por movimiento). Pueden producir a dosis tóxicas: Exitación, agitación, alucinaciones, coma.

2. Ojo: Midriasis, cicloplejia, disminución de lágrimas.

3.  Aparato  cardiovascular:  Las  aurículas  y  nodo  sinoauricular  estan  muy  inervadas  por  el vago.

A dosis moderadas o altas: Taquicardia y bloqueo de la conducción intraventricular.
A dosis bajas: Bradicardia.                                                                                                                                                                                                                                                                            A dosis terapeúticas: Acortamiento del P-R.

4. En vasos sanguineos: Reciben una escasa inervación parasimpática, sin embargo los ner- vios colinérgicos simpáticos producen vasodilatación que puede ser bloqueada por la atro- pina, además los vasos sanguíneos tienen receptores muscarínicos, que liberan el factor re- lajante derivado del endotelio (EDRF).

5.  Aparato  respiratorio:  Disminuyen  las  secreciones  traqueales  y  producen  ligera  bron- codilatación y evita el laringoespasmo, por lo tanto util en la anestesia general.

6. Aparato digestivo: Disminuyen las secreciones salivales en forma importante.

Poco  efecto  sobre  la  secreción  ácida  del  estómago,  excepto  la  pirenzepina  que  tiene buen efecto.

Disminuyen el tono y peristaltismo del tubo digestivo y biliar, pudiendo producir parálisis intestinal.

7. Aparato urinario: Relaja la musculatura de los uréteres y la vejiga urinaria, puede producir retención urinaria, cuidar en pacientes prostáticos.

8.  Glándulas  sudoríparas:  Al  estar  inervadas  por  fibras  colinérgicas  simpáticas,  su  bloqueo disminuye  importantemente  sus  secreciones  écrinas  evitando  la  diaforesis,  por  lo  tanto  la pérdida de calor corporal, lo que en los niños puede producir fiebre atropínica.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos sobre el SNC.

1.  Enfermedad  de  Parkinson:  Asociados  a  la  L-Dopa  siguen  siendo  útiles  en  el  manejo  de numerosos pacientes.

2. Cinetosis: La escopolamina evita el mareo por movimiento, puede administrarse por vía oral y parenteral, como transdérmica con acción de 24 a 48 hrs., produce sedación importante y sequedad de boca.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos sobre los ojos.

1.  Producir midriasis: Las gotas de atropina sirven para realizar procedimientos diag- nósticos en errores de refracción y examen de fondo de ojo y la homatropina para tratamiento que previene la formación de sinéquias en la uveitis y la iritis.

10.  Indicará los usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos a nivel del tubo digestivo.

1. Ulcera péptica: La pirenzepina disminuye la secreción de ácido clorhídrico.

2. Diarrea del viajero: Debida a hipermotilidad intestinal, se usa la combinación de atropina y difenoxilato.

3. Cólico intestinal o biliar: Debido a su acción antispasmódica, tienen grán utilidad.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos en transtornos cardiovasculares.

1. Infarto de miocardio: Se acompaña algunas veces de importante reflejo vagal por lo que baja  la  frecuencia  cardiaca  y  cae  la  presión  arterial,  la  atropina  evita  el  reflejo  vagal  y aumenta la conducción auriculoventricular.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos en transtornos respiratorios.

1.  Medicación  preanestésica:  El  empleo  de  gases  anestesicos  puede  aumentar  las  secre- ciones bronquiales, producir laringo y bronco espasmo, que pueden ser evitados con el uso de atropina o escopolamina.

Usos terapeúticos de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos en transtornos urinarios.

1. Sensación de urgencia para orinar: Por su efecto antiespasmódico ayuda en los procesos inflamatorios vesicales menores, debe coadyuvarse la terapia con antibióticos.

2.  Cólico  renal:  En  caso  de  cólico  renoureteral  por  urolitiasis,  disminuye  el  espasmo  del músculo liso ureteral y vesical, pudiendo permitir la expulsión del cálculo.

Efectos tóxicos producen los diferentes bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

Es  difícil  hablar  de  efectos  adversos  en  el  uso  de  antimuscarínicos  debido  a  que  en  ciertos momentos sus efectos terapeúticos son efectos adversos en otras patologias.

La intoxicación por antimuscarínicos se produce principalmente en el tratamiento de intoxicacio- nes por insecticidas y la ingestión de hongos silvestres.

Síntomas de la intoxicación por bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos y su tratamiento.

El  uso  de  antimuscarínicos  en  general  produce  efectos  indeseables  que  son:  Sequedad  de boca, midriasis, taquicardia, piel roja caliente, hipertermia, agitación y delirio.

Cuando  la  intoxicación  es  con  antimuscarínicos  terciarios  el  tratamiento  ya  no  se  hace  con fisostigmina, es mejor realizar solo un tratamiento de sosten sintomático, especialmente con sábanas frias y las convulsiones tratarlas con diacepan.

Los  antimuscarínicos  cuaternarios  producen  signos  periféricos  de  bloqueo  parasimpático  e hipotensión ortostática por bloqueo ganglionar, puede utilizarse la neostigmina para contrarrestar sus efectos muscarínicos y simpaticomiméticos (fenilefrina o metoxamina) para el alivio de la hipo- tensión ortostática.

La sobre dosificación con antimuscarínicos en lactantes y niños es sumamente peligrosa.

Cuando esta contraindicado el uso de los bloqueantes de los colinoreceptores muscarínicos.

Sus contraindicaciones son relativas y no absolutas, pero se deben usar con cuidado en: pacientes con glaucoma en especial de ángulo cerrado, hipertrofia prostática y úlcera gástrica.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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