Hipersecreción de hormona de crecimiento

La acromegalia es una enfermedad caracterizada por la sobreproducción crónica de hormona de crecimiento (GH), generalmente por un tumor hipofisario. La morbilidad de esta entidad clínica se debe a las acciones periféricas de la GH o al efecto de masa intracraneal del tumor. La acromegalia es una enfermedad que se desarrolla de forma insidiosa, durante años, y conduce a un debilitamiento progresivo del paciente y deformidades corporales características. Las afectaciones osteoarticular y neurológica pueden ser incapacitantes y la alta frecuencia de complicaciones cardiovasculares origina un acortamiento de la esperanza de vida del paciente. Dependiendo de la etapa de la enfermedad, de la velocidad de crecimiento y de la invasión de estructuras vecinas por el tumor, éste puede manifestarse por alteraciones neurológicas o somáticas.

En la mayoría de los casos la hipersecreción de GH se presenta en edades adultas (acromegalia). Cuando lo hace en etapas juveniles, la entidad clínica resultante se denomina gigantismo. Conceptualmente, acromegalia y gigantismo son sinónimos, con la única diferencia de que en este último los cartílagos de crecimiento no están aún cerrados y se produce un crecimiento estatural muy acusado del paciente, mientras que en el adulto el crecimiento óseo se produce en el diámetro y en las partes acras. En casi todos los casos, la acromegalia se debe a un adenoma hipofisario secretor de GH.

La acromegalia suele diagnosticarse entre los 40 y los 60 años, siendo la proporción mujer/varón igual a 1. La incidencia estimada para Europa es de 3 casos por millón de habitantes y año, con una prevalencia de 40 casos por millón de habitantes.

Etiología, patogenia y anatomía patológica

Hoy día se acepta una iniciación tumoral en la hipófisis, con una ulterior etapa de progresión debida a exceso o defecto de factores tróficos hipotalámicos. Si bien las manifestaciones clínicas de la acromegalia obedecen a la suma de una neoplasia más una secreción no restringida de GH, las causas de esta hipersecreción pueden ser diversas (fig. 16.21). En más del 99% de los casos, la hiperproducción de GH proviene de un adenoma hipofisario, localizado en la silla turca y, en raras ocasiones, en los senos esfenoidales o parafaríngeos. Excepcionalmente, la hipersecreción de GH se produce en un tumor ectópico, por ejemplo de mama, pulmón u ovario, y el único caso de secreción ectópica de GH demostrada de manera fehaciente ha sido un tumor pancreático. Si bien poco frecuente, la acromegalia puede estar causada por un tumor ectópico secretor de GHRH, y esta elevación patológica de GHRH llevar a una hiperplasia hipofisaria, con la consiguiente hipersecreción (secundaria) de GH. Los tumores secretores de GHRH pueden estar teóricamente localizados en el hipotálamo (eutópicos) o en tejidos periféricos (ectópicos), como se ha comunicado en tumores de pulmón, intestino o páncreas. Dado que la vía final de ambos es la producción de GH, la acromegalia debida a un adenoma hipofisario y la causada por un tumor productor de GHRH son clínica y bioquímicamente indistinguibles y la única forma de diferenciarlas es mediante la determinación de GHRH en plasma.

La mayoría de los adenomas secretores de GH son macroadenomas, y en el momento del diagnóstico la mitad de ellos presenta un crecimiento invasivo. Tras su exéresis quirúrgica, se determina por inmunohistoquímica la presencia de GH en el tejido tumoral y en algunos adenomas puede encontrarse asociada la presencia de PRL (tumores mamosomatotropos). Los tumores secretores de GH pueden también coexistir con áreas del adenoma productoras de otras hormonas hipofisarias (tumores mixtos). Reviste particular interés el hecho de que en la mitad de los casos de acromegalia, el tumor secreta además la subunidad alfa de las hormonas glucoproteicas (LH, FSH, TSH), lo que puede interferir en sus análisis. Los datos que revela la microscopia electrónica o las técnicas avanzadas de biología molecular tienen importancia etiológica pero escasa relevancia clínica. Cuando la causa de la acromegalia es un tumor secretor de GHRH y la hipófisis es extirpada quirúrgicamente ante un diagnóstico diferencial incompleto, la histología muestra una hiperplasia homogénea en lugar del adenoma habitual.

Fisiopatología

La causa del síndrome acromegálico es la producción excesiva de GH en forma crónica, en general a lo largo de lustros. La cantidad de GH secretada es muy variable de un paciente a otro, y el grado de afectación clínica depende tanto de dicha secreción como de la sensibilidad individual de los tejidos periféricos a la GH. A lo largo de las 24 h la secreción de GH se encuentra claramente aumentada, conservándose la característica elevación nocturna y el carácter pulsátil de la secreción. El control hipotalámico sobre la secreción de GH persiste en grado variable, y en general se considera que, a medida que se desarrolla el adenoma, se acentúa su autonomía con respecto al hipotálamo. Es característica de la acromegalia una dinámica anormal de secreción de GH, con respuestas paradójicas a estímulos inhibidores. Por ejemplo, la sobrecarga oral de glucosa que bloquea la secreción de GH en individuos sanos, es incapaz de reducir dicha secreción por debajo de unos niveles determinados e, incluso, en algunos acromegálicos la estimula. De igual forma, la administración de TRH y Gn-RH, que en individuos sanos no modifica los niveles basales, provoca una respuesta secretora positiva de GH en la acromegalia. La bromocriptina, que en condiciones normales es estimulante, pasa a actuar como inhibidora de los niveles de GH.

La secreción aumentada de GH ocasiona una elevación en los niveles circulantes de IGF-I (somatomedina C). La acción de ambas provoca un crecimiento de las partes acras y del hueso perióstico, y un engrosamiento de la piel debido al depósito de mucopolisacáridos y, asimismo, un crecimiento de prácticamente todos los tejidos blandos. La acción antiinsulínica de la GH ocasiona el empeoramiento de una diabetes mellitus preexistente o la manifestación clínica de una diabetes latente o subclínica. La compresión del tallo hipofisario por el adenoma secretor de GH puede causar una discreta hiperprolactinemia, en ocasiones erróneamente atribuida a un tumor mixto. Por último, la compresión tumoral sobre la hipófisis provoca su inactivación o destrucción, lo que origina grados variables de hipopituitarismo.

Cuadro clínico

Los signos y síntomas de la acromegalia son producidos por la exposición crónica de los tejidos a niveles anormalmente elevados de GH e IGF-I o por la acción de masa intracraneal del tumor. Se considera que un adenoma secretor de GH puede estar en actividad durante 10 años sin ser detectado clínicamente, y diversos estudios sugieren que desde el comienzo de las manifestaciones clínicas hasta el diagnóstico transcurre una media de 6 años en la mujer y 8 en el varón.

La manifestación clínica más evidente es la deformación de la cara como resultado de los rasgos denominados típicamente acromegálicos. El crecimiento excesivo de la mandíbula origina protrusión del mentón y separación de los dientes entre sí (diastema). Las alteraciones en el cóndilo mandibular y en los dientes causan maloclusión dentaria, dolor y dificultades en la masticación. Los pacientes presentan un crecimiento desproporcionado de la nariz y las orejas y un crecimiento de los senos frontales que contribuye a proporcionarles un gran abombamiento de los arcos superciliares. La lengua aparece larga y engrosada, y el crecimiento de la laringe provoca un cambio de la voz, que se vuelve más ronca y sonora con una peculiar tonalidad nasal. Estos cambios laríngeos explican, en parte, los estentóreos ronquidos de algunos pacientes acromegálicos, así como los episodios de apnea nocturna. La piel aparece engrosada y sudorosa, con surcos nasolabiales muy pronunciados. A pesar de que estos cambios faciales son muy llamativos, se producen tan lentamente que pasan inadvertidos, sobre todo para las personas que conviven o que ven con frecuencia al paciente. Para valorarlos, el clínico debe requerir y estudiar las fotografías de los últimos 10-15 años del paciente y compararlas con el aspecto actual.

El crecimiento óseo y cartilaginoso en las zonas acras, unido al engrosamiento dérmico, induce un crecimiento acusado (en anchura) de manos y pies, los cuales aparecen firmes a la palpación y confieren un aspecto tosco al paciente. El engrosamiento de los dedos  impide al paciente retirarse los anillos, que a menudo deben ser cortados por la aparición de lesiones en el dedo. De igual forma, el crecimiento de los pies obliga al paciente a utilizar calzado cada vez más grande, hecho que normalmente no ocurre tras alcanzar la edad adulta. El engrosamiento subcutáneo, sobre todo en las manos, puede ocasionar un síndrome del túneldebido al atrapamiento del nervio mediano en los carpiano canales osteotendinosos de la muñeca; asimismo, son frecuentes las parestesias en las manos.

Son muy característicos los cambios dérmicos. La piel aparece engrosada, consistente y seborreica, con aumento del crecimiento piloso, que es más notable en la mujer. Es típica la hiperhidrosis, con mal olor del sudor; esta sudación suele indicar tras la terapia el grado de actividad residual del tumor o su recidiva. En los últimos años se ha llamado la atención sobre la frecuente aparición de verrugas blandas (acrocordón)  de forma generalizada.

La acción crónica combinada de GH e IGF-I sobre músculo, hueso y cartílago produce gigantismo antes de la pubertad y, en el adulto, aumento de la masa muscular, crecimiento del hueso perióstico y depósito de tejido cartilaginoso en orejas, nariz y articulaciones. Estos cambios provocan una degeneración acusada en las articulaciones, más evidente en aquellas que soportan más peso (rodillas, caderas), o más movimiento (manos). Las deformidades estructurales en las vértebras originan dolores invalidantes de espalda y, en casos extremos, cifosis, seguida o no de escoliosis compensadora. A pesar del aumento en la masa muscular y del aspecto fuerte de estos pacientes, su vigor físico es muy reducido, con una disminución de la fuerza muscular proximal que se ha atribuido a miopatía pero cuya causa real no se conoce. A esta debilidad física y bajo tono vital deben contribuir también la artrosis generalizada y el hipopituitarismo, de mayor o menor extensión, asociados a la enfermedad.

El crecimiento en la acromegalia no se limita al área osteomuscular, sino que afecta también a vísceras y glándulas. Se produce un crecimiento evidente de tiroides, hígado, riñones y tracto gastrointestinal, que no suele producir síntomas. Estos pacientes presentan con frecuencia pólipos en el colon, los cuales muestran una alta tasa de malignización; un hecho curioso es que la presencia de pólipos se asocia directamente a la cantidad de acrocordones en la piel.

La acromegalia provoca cardiomegalia, miocardiopatía, hipertensión arterial, arteriosclerosis y un notable aumento del riesgo de muerte cardiovascular prematura.

La GH ejerce una acción de antagonismo periférico a la insulina, que induce, en pacientes susceptibles, un progresivo agotamiento de la reserva pancreática de insulina, con la consiguiente aparición de intolerancia a la glucosa y, en ocasiones, de diabetes mellitus franca. La elevada frecuencia de cálculos renales en estos pacientes se debe a una excreción renal aumentada de calcio e hidroxiprolina. Con extraordinaria frecuencia los pacientes refieren alteraciones en la esfera sexual e hipogonadismo, cuyas causas son varias, desde el malestar físico hasta la hiperprolactinemia moderada a menudo asociada a la acromegalia y, en ocasiones, a la falta de secreción de gonadotropinas debido a la lesión del tejido hipofisario normal. Esto origina alteraciones de la regla en la mujer y pérdida de libido e impotencia en el varón. Una con tribución al cuadro clínico de la acromegalia es el grado diverso de hipopituitarismo.

En cuanto a la sintomatología neurológica, es la correspondiente a otros adenomas hipofisarios y se correlaciona con la mayor masa del tumor. La cefalea es el síntoma más común, seguido de alteraciones variables de la visión y limitaciones del campo visual, de las cuales la más frecuente es la hemianopsia bitemporal. En los casos de extensión paraselar del tumor se asocia a oftalmoplejía y diplopía.

Diagnóstico

Una vez sospechada la enfermedad, el diagnóstico de la acromegalia es relativamente sencillo y se confirma por pruebas bioquímicas. En individuos sanos, la GH plasmática oscila ampliamente, pero fuera de los picos secretores sus valores descienden por debajo de 5 mg/L. De esta manera, si se realizan extracciones repetidas (cada 15- 20 min) a un paciente acromegálico en ayunas, los valores de GH medidos con un buen análisis serán superiores a la cifra citada. La sobrecarga oral con 75 g de glucosa reduce los valores de GH en los individuos sanos, pero no en los acromegálicos, que incluso pueden presentar una hipersecreción paradójica. Tras realizar esta sobrecarga oral de glucosa, las cifras del individuo sano deben ser inferiores a 2 mg/L en cualquier momento durante los siguientes 120 min; de lo contrario, el diagnóstico de acromegalia es prácticamente seguro. Otras pruebas dinámicas, como la administración de TRH o de bromocriptina, no añaden nada a la prueba anterior, por lo que sólo deben usarse en caso de resultados previos dudosos.

La reciente disponibilidad de análisis fiables para la IGF-I en plasma ha permitido su uso diagnóstico. La concentración de IGF-I refleja la exposición de los tejidos a los valores integrados de GH durante 24 h y su larga vida media hace innecesarias las extracciones repetidas de sangre. Por tanto, el valor diagnóstico de una determinación de IGF-I es equivalente al de la extracción repetida de GH durante 24 h y tiene la ventaja en el diagnóstico diferencial de que enfermedades que cursan con niveles discretamente elevados de GH (malnutrición, anorexia, hepatopatía, insuficiencia renal crónica) presentan cifras bajas de IGF-I. Un individuo sano presenta en ayunas cifras inferiores a 2,0 U/mL (2.000 U/L) de IGF-I; por tanto, la detección de valores superiores en presencia de una clínica sugestiva establece el diagnóstico de acromegalia. La determinación de IGF-I no es fiable en mujeres gestantes y en niños en período de crecimiento, pero es de extraordinaria utilidad en los raros casos de acromegalia con niveles normales o muy discretamente elevados de GH. Por tanto, para un diagnóstico bioquímico, en la primera extracción en ayunas se determinarán la GH y la IGF-I y a continuación se medirá la GH tras sobrecarga oral de glucosa en muestras extraídas cada 30 min durante 2 h.

Existen dos situaciones en las que el diagnóstico bioquímico es difícil o casi imposible. Una de ellas es la diferenciación entre un cuadro de gigantismo y una hipersecreción normal de GH en el momento del crecimiento puberal, y la segunda es la diferenciación entre una acromegalia por tumor hipofisario y una inducida por secreción ectópica de GHRH. En estas situaciones, los datos bioquímicos citados con anterioridad son exactamente iguales. Dado que la acromegalia se asocia al síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN-I), se debe prestar especial atención a los datos clínicos y bioquímicos sugestivos de esta asociación.

Una vez establecido el diagnóstico clínico y bioquímico, éste se confirma mediante la localización del tumor por técnicas de imagen. Tanto la TC como la RM han permitido un enorme aumento en la capacidad diagnóstica de los tumores hipofisarios. La RM tiene mejor resolución para las estructuras paraselares que la TC. La RM detecta el tumor hipofisario en prácticamente todos los casos y, en general, en el momento del diagnóstico aquél tiene un diámetro superior a 1 cm y en el 40% de los casos ya invade estructuras paraselares o infiltra hueso y áreas adyacentes. Es muy importante señalar que, al igual que la bioquímica, las técnicas de imagen hipofisaria no permiten diferenciar los tumores hipofisarios secretores de GH de la acromegalia causada por una secreción patológica de GHRH, dado que en este último caso la imagen es de un agrandamiento hipofisario difuso.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial debe establecerse entre todas las posibles causas de acromegalia, dado que las manifestaciones clínicas y los datos bioquímicos son idénticos.

Aunque es excepcional y en muchas ocasiones el tumor primitivo ya se ha manifestado clínicamente, se debe excluir en el diagnóstico diferencial el tumor ectópico secretor de GH. Esto puede hacerse mediante la RM del área hipotálamo- hipofisaria, que muestra una hipófisis rigurosamente normal.

Más complejo es el diagnóstico diferencial con los tumores ectópicos secretores de GHRH, en los que la clínica, la bioquímica y las técnicas de imagen son iguales a las de la forma clásica de acromegalia. La única forma de diferenciarlos consiste en medir la GHRH en sangre periférica, que en estos casos estará notablemente elevada, y a continuación localizar el tumor ectópico mediante técnicas de imagen.

Evolución

Sin tratamiento, la acromegalia se asocia a una expectativa de vida reducida; así, la tasa de muertes es el doble de la de la población sana, debido a malformaciones torácicas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Incluso en los grados extremos de crecimiento tumoral, es muy raro que la causa de muerte sea la masa intracraneal. Obviamente, la diabetes mellitus y la hipertensión arterial contribuyen a este mayor riesgo vital del paciente acromegálico.

En ocasiones se produce una necrosis espontánea del tumor que puede ser clínicamente silente. En estos casos se emplea el término de acromegalia “inactiva” o “quemada” dado que parece curarse de manera espontánea. Esta situación suele asociarse a una silla turca parcialmente vacía.

Tratamiento

La mortalidad y la morbilidad asociadas a la acromegalia obligan a un tratamiento agresivo para alcanzar los siguientes objetivos: a) eliminar o reducir la masa tumoral con el mínimo daño a los tejidos próximos; b) corregir los déficit visuales y neurológicos; c) restaurar a la normalidad los niveles basales de GH e IGF-I e, idealmente, la secreción normal de GH ante las pruebas dinámicas; d) prevenir un mayor desfiguramiento físico y las alteraciones somáticas y metabólicas asociadas a la enfermedad; e) preservar el funcionalismo normal de las restantes hormonas hipofisarias, y f) evitar la recidiva del tumor. Es evidente que ninguna de las terapias actuales permite alcanzar todos estos objetivos.

Las tres modalidades terapéuticas disponibles en la actualidad (quirúrgica, radioterápica y médica) están orientadas a conseguir la curación de la enfermedad. Por “curación” se entiende la obtención de los siguientes datos bioquímicos: a) niveles basales en ayunas de GH inferiores a 5 mg/L; b) reducción de la GH tras 75 g de glucosa por vía oral a valores menores de 2 mg/L; c) normalización de los niveles de IGF-I por debajo de 2 U/mL, y d) restauración del ritmo circadiano de la GH y de la respuesta normal a las pruebas de estimulación.

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento de la acromegalia es la exéresis selectiva del adenoma por vía transesfenoidal, preservando el tejido hipofisario normal. La intervención con exéresis total lleva a una rápida normalización de los niveles de GH y a una evidente mejoría clínica, sobre todo en los tejidos blandos y en las complicaciones metabólicas. Sin embargo, el éxito quirúrgico depende del volumen y de la invasividad del adenoma. En efecto, el éxito quirúrgico es del 60% para microadenomas bien encapsulados y disminuye al 30% para macroadenomas con invasión periférica. La mortalidad de este tipo de intervención es muy baja y sus complicaciones consisten en la posibilidad de rinorrea residual seguida o no de meningitis, la lesión del tejido hipofisario normal que obliga a la sustitución hormonal de por vida y la aparición de diabetes insípida. No obstante, la incidencia de estas complicaciones es muy rara y siempre inferior a la asociada a las intervenciones por vía transcraneal. En los macroadenomas, las recidivas postoperatorias son la regla, por lo que en estos casos se indica el tratamiento radioterapéutico posquirúrgico. Obviamente, en los tumores ectópicos secretores de GH o GHRH, la terapia consiste en la exéresis quirúrgica.

Radioterapia

Los tumores secretores de GH son sometidos en general a radiación externa con 40-50 Gy a lo largo de 4- 6 semanas. Con este tratamiento disminuye progresivamente la hipersecreción hormonal, y el tumor o los restos tumorales suelen reducirse de tamaño o, al menos, detener su crecimiento. La desventaja de esta modalidad de tratamiento es que deben pasar largos períodos (años) hasta que el efecto sea evidente y que no son infrecuentes las lesiones secundarias del SNC inducidas por la radiación. Años después de la radioterapia es frecuente el panhipopituitarismo, de mayor o menor intensidad, que obliga a un tratamiento hormonal sustitutivo de por vida.

Tratamiento médico

1. Bromocriptina. Este derivado ergotamínico estimula los receptores dopaminérgicos de las células neoplásicas secretoras de GH. Puede emplearse como terapia de primera instancia o coadyuvante, a dosis de 2,5- 20 mg/día por vía oral. La mayoría de los pacientes refieren alivio tras el tratamiento con este fármaco dopaminérgico, sobre todo por la reducción en los tejidos blandos. Sin embargo, sólo en el 25% de los casos induce cambios clínicos y bioquímicos objetivos y, tras su supresión, se produce una recidiva de toda la sintomatología y bioquímica. La bromocriptina es más eficaz en los adenomas que además de GH secretan PRL.

2. Octreótida Los adenomas secretores de GH conservan la sensibilidad al efecto inhibidor de la somatostatina, la cual no se emplea como tratamiento debido a su corta vida media (2 min), al efecto rebote de la GH que ocurre al terminar la acción y a sus efectos inhibidores sobre la secreción de insulina. El reciente desarrollo de la octreótida, un análogo de la somatostatina de 8 aminoácidos y vida media prolongada, con una potencia inhibidora de la GH 45 veces superior a la de la somatostatina y escasa actividad inhibidora sobre la secreción pancreática de insulina, ha renovado la terapéutica médica de la acromegalia. A pesar de que un grupo de pacientes es insensible a la octreótida, la gran mayoría responde positivamente y, tras una inyección subcutánea de 100 mg, experimenta una reducción de los niveles circulantes de GH que dura casi 7 h (fig. 16.24). En la actualidad el tratamiento se realiza con dosis de octreótida de 100 mg por vía subcutánea cada 8 h (300 mg/día) todos los días durante un tiempo indefinido. Su efectividad terapéutica se incrementa con el tiempo y puede ser necesario aumentar la frecuencia de administración y la dosis (hasta 750 mg/día). La mejoría clínica es evidente tras los primeros días de tratamiento, con reducción de todos los síntomas y signos: hiperhidrosis, cefaleas, parestesias, fatiga, dolores articulares, intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial, apnea nocturna y alteraciones cardíacas. La acción sobre el aumento de las partes acras y cambios faciales es muy ligera y tarda meses en ponerse de manifiesto. Con este tratamiento, el 50% de los pacientes presentan cifras bioquímicas de GH e IGF-I de “curación” según los criterios previamente señalados, siendo, por tanto, su eficacia claramente superior a la de la bromocriptina. Un tratamiento prolongado con la octreótida induce una reducción moderada de la masa tumoral, pero su supresión es seguida de una recidiva inmediata de la enfermedad, clínica y bioquímicamente. El tratamiento es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, que suelen presentar molestia abdominal y esteatorrea iniciales, que ceden con el tiempo. El efecto secundario más problemático es el incremento de la litiasis biliar, que obliga a controles sistemáticos. En el momento de la publicación de esta obra se encontrarán a disposición del clínico preparados de larga duración con análogos de somatostatina. El comentario previo es válido para estos nuevos fármacos, pero al ser administrado en inyección única cada varios días el bienestar para el paciente es indudable.

Si bien la cirugía sigue siendo el tratamiento de elección para la acromegalia, la octreótida ha introducido una nueva posibilidad terapéutica en los pacientes que no pueden ser intervenidos o en aquellos que, tras la operación y antes de que se manifiesten los efectos de la radiación, necesitan controlar los niveles de GH y los problemas metabólicos. La octreótida se ha recomendado como preparación para la cirugía (16 semanas de tratamiento), por su propiedad de reducir y hacer más compacto el tumor, lo que facilita el trabajo del cirujano. Este hecho es especialmente importante cuando el tumor invade el seno cavernoso u otras localizaciones de difícil acceso. El hecho de que la octreótida sea más eficaz en los microadenomas, unido a la alta tasa de recidivas tras la cirugía, ha llevado a postularlo como tratamiento inicial de los adenomas secretores de GH de tamaño discreto en lugar de la cirugía.

Los recientes avances en el tratamiento de la acromegalia hacen necesario un uso combinado de las distintas modalidades terapéuticas. Se acepta ampliamente el esquema propuesto por MELMED. Además del tratamiento específico, todos los pacientes con acromegalia deben controlarse periódicamente por sus problemas reumatológicos, gastrointestinales y cardiovasculares, prestándose especial atención al posible desarrollo y malignización de pólipos en el colon.

Causas patológicas de hiperprolactinemia

Enfermedades hipotalámicas
Tumores: craneofaringiomas, hamartomas, germinomas,
metástasis
Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis, histiocitosis X,
leucemias, tuberculosis
Seudotumor cerebral
Lesiones: traumatismos, irradiación

Sección física o funcional del tallo hipofisario
Traumatismos, compresión tumoral, etc.
Enfermedades hipofisarias
Prolactinoma
Tumor mamosomatotropo
Tumor mixto GH y PRL
Enfermedad de Cushing
Tumores secretores de TSH
Enfermedades infiltrativas
Otros tumores intraselares
Fármacos
Bloqueadores dopaminérgicos: neurolépticos,
metoclopramida, domperidona, sulpirida
Antidepresivos
Antihipertensivos
Estrógenos (en dosis muy elevadas)
Opioides, drogas, verapamilo
Otras causas
Hipotiroidismo primario
Insuficiencia renal crónica
Cirrosis
Lesiones irritativas de la pared torácica
Estímulo de la mama
Ovario poliquístico
Estrés
Seudociesis
Idiopática

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