Ejes hormonales hipotálamo-adenohipofisarios

En el esquema general de la regulación del eje hipotálamo- adenohipofisario, la hipófisis, a través de un tipo celular específico, libera a la circulación periférica una hormona determinada. Ésta ejerce sus acciones periféricas, bien de manera difusa sobre tejidos no hormonales como ocurre con la GH, bien focalmente sobre otra glándula como ocurre con la TSH sobre la glándula tiroides; de esta forma, el resultado de la acción hormonal en la periferia puede ser la génesis de una acción biológica, la liberación de una nueva hormona que a su vez originará una acción biológica, o ambas. La acción biológica iniciada o los niveles de la hormona liberada cierran el circuito mediante un mecanismo de retroalimentación (feedback) negativa, inhibiendo la liberación hipofisaria de la hormona que puso en marcha el proceso. Es evidente que un circuito con estas características es capaz, en teoría, de regularse por sí mismo, siendo innecesaria la intervención del hipotálamo. En el esquema planteado, la neurohormona hipotalámica o releasing hormone tendría como misión sacar al sistema de su estabilidad, es decir, provocar una descarga hormonal no debida a falta de inhibición por retroalimentación sino por necesidad intrínseca del SNC, como generar un ritmo o modificar la tasa de secreción al cambiar la etapa vital del individuo. Las hormonas hipotalámicas tienen, además, acción trófica sobre las células hipofisarias y sitúan el nivel de operación o de equilibrio (set point) del sistema a un nivel de funcionamiento más o menos elevado y son, a su vez, reguladas por la hormona o por la acción biológica periférica, que generalmente envía información comparativa al hipotálamo y a los centros superiores.

Las hormonas hipotalámicas que regulan la función hipofisaria con relevancia clínica son las siguientes:

TRH: hormona hipotalámica liberadora de TSH (3 aminoácidos) o thyrotrophin releasing hormone. Estimula la secreción hipofisaria de la hormona tirostimulante (TSH) y de prolactina (PRL), si bien no es el regulador fisiológico de esta última.

Gn-RH: u hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (10 aminoácidos) o gonadotrophin releasing hormone  también denominada LHRH. Estimula la liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la foliculostimulante (FSH).

GHRH: hormona hipotalámica liberadora de hormona de crecimiento (44 aminoácidos) o growth hormone releasing. Estimula la liberación de hormona de crecimiento hormone (GH).

CRH: hormona hipotalámica liberadora de corticotropina(41 aminoácidos) o corticotropin releasing hormone. Estimula la liberación hipofisaria de la hormona corticotropina (ACTH).

Junto con estas cuatro hormonas hipotalámicas estimuladoras de la secreción hormonal hipofisaria existen otras dos de carácter inhibitorio.

Somatostatina (GHRIH, SS, SRIF, 14 aminoácidos) o growth hormone release inhibiting hormone . Su función fisiológica más relevante es inhibir la liberación de hormona de crecimiento (GH), pero es capaz de inhibir la secreción de una variedad de hormonas tan extensa que le ha valido el nombre alternativo de paninhibina.y su acción fisiológica es inhibir la secreción de prolactina (PRL).

Dopamina: como su nombre indica es una amina biógena  y su acción fisiológica es inhibir la secreción de prolactina (PRL).

Las hormonas neurohipofisarias son las siguientes:

Oxitocina (9 aminoácidos): sus funciones básicas de estimulación son la contracción uterina y la del alveolo mamario para provocar la expulsión de leche. Tiene una posible función en el orgasmo.

Vasopresina (9 aminoácidos): es conocida como vasopresina, por su potente acción presora, y como ADH (hormona antidiurética) por su notable papel en la regulación hídrica. Las hormonas adenohipofisarias con relevancia clínica son las siguientes:

GH:hormona de crecimiento u hormona somatotropa, de 191 aminoácidos. Actúa sobre receptores periféricos y sus funciones son promover el crecimiento somático y modular el metabolismo.

PRL:prolactina, de 199 aminoácidos. Su función corporal es promover la producción de leche por la glándula mamaria.

TSH:hormona tirostimulante o estimulante del tiroides, de 201 aminoácidos. Estimula la liberación de hormonas tiroideas y el trofismo de los folículos tiroideos.

ACTH:hormona corticotropa, de 39 aminoácidos, cuya función es estimular la corteza suprarrenal.

LH:hormona luteinizante, de 204 aminoácidos, estimula las células de Leydig en la gónada masculina y la función del cuerpo lúteo en la femenina.

FSH:hormona foliculostimulante o estimulante del folículo, de 204 aminoácidos. Estimula el folículo de De Graaf en la gónada femenina y las células de Sertoli en la masculina.

A continuación se estudiarán los ejes hipotálamo-adenohipofisarios en una forma integrada, que es la más útil desde el punto de vista clínico.

Eje somatotropo

La hormona de crecimiento u hormona somatotropa (GH) representa casi el 10% del total hormonal hipofisario. Es una proteína monocatenaria que presenta muchas similitudes con la PRL y los denominados lactógenos placentarios o somatomamotropinas, y hoy día se sabe que todos ellos pertenecen a la gran familia de las interleucinas. La secreción de GH ocurre en varias descargas a lo largo del día que duran 1-2 h. Una de las descargas secretoras más características es la que ocurre durante el sueño profundo o sueño III-IV.

Regulación somatotropa

El eje somatotropo se puede considerar en tres localizaciones: hipotálamo, hipófisis y tejidos diana periféricos. En el hipotálamo la regulación es dual a través de la secreción a los vasos porta hipofisarios de dos neurohormonas, la GHRH (estimulante) y la somatostatina (inhibidora) de la secreción de GH. A diferencia de otras hormonas hipofisarias, la GH no tiene una glándula diana sobre la cual actúa, sino que lo hace sobre receptores específicos en diversos te jidos periféricos generando su acción biológica directamente o a través de un factor de crecimiento, el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-I), antes denominado somatomedina C. Tanto la GH como su producto IGF-I cierran el circuito de regulación inhibiendo la secreción somatotropa a nivel hipotalámico e hipofisario. Llama la atención la compleja regulación de esta hormona, en la que participan de forma característica otras hormonas, nutrientes y sustratos metabólicos.

Hormonas y sustancias cuya secreción es inhibida por la somatostatina

GH
TSH
ACTH (en algunas situaciones tumorales)
Insulina
Glucagón
Gastrina
Motilina
Polipéptido gástrico inhibitorio (GIP)
Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
Secretina
Renina
Ácido clorhídrico
Pepsina
Secreción exocrina pancreática
Amilasa salival

La hormona hipotalámica GHRH, de 40-44 aminoácidos, posee su acción biológica localizada en los primeros 28 aminoácidos, lo que ha sido aprovechado para la generación de análogos más cortos de uso clínico. La GHRH abunda en los tejidos intestinales, por lo que no es útil determinar sus niveles, dado que la mayor parte de la GHRH que se mide en plasma no proviene del hipotálamo. En cuanto a la somatostatina, este péptido de 14 aminoácidos inhibe tanto la secreción basal de GH como la provocada por cualquiera de los estímulos conocidos, a través de una acción directamente hipofisaria. Es la acción inhibidora de la liberación de GH la que llevó a su descubrimiento y le dio el nombre; sin embargo, la somatostatina posee una multiplicidad de acciones centrales y periféricas (tabla 16.1), entre las cuales las más importantes serían la inhibición de la secreción hipofisaria de TSH y la inhibición de la secreción pancreática de insulina y glucagón. Al igual que ocurre con la GHRH, la somatostatina tiene una distribución intestinal muy abundante y la hormona que se detecta en la circulación proviene de estas fuentes. El significado de esta distribución tan extensa y esta amplia gama de acciones inhibidoras (recuérdese el nombre alternativo de paninhibina) es poco claro, pero su utilidad clínica es extensa con el uso de análogos más potentes en el diagnóstico de tumores y en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. Por tanto, la somatostatina funciona alternativamente como una neurohormona llegando por los vasos porta a la hipófisis, como un neurotransmisor o neuromodulador en el SNC regulando sinapsis específicas, como una parathormona en los islotes de Langerhans y, finalmente, como una hormona segregada por el tejido intestinal, tal vez ejerciendo un papel de coordinación fisiológica de las complejas funciones intestinales.

Hoy día se considera que los pulsos secretores de GH son el resultado de la interrelación de la GHRH y la somatostatina. Al parecer, la descarga de GH por la célula somatotropa ocurre cuando en la sangre portal afluente se produce simultáneamente una reducción de somatostatina y un incremento de GHRH. Este modelo de control, comparable al hecho de poner en marcha un coche pisando el acelerador y levantando simultáneamente el freno, sirve también para explicar la secreción de GH inducida por el estrés, el ejercicio físico, la administración de aminoácidos, la administración de fármacos como clonidina o piridostigmina, la hipoglucemia inducida por insulina y otras situaciones como la administración de pirógenos (interleucina 1). Salvo en situaciones de estimulación, la secreción de GH durante el día es escasa, con descargas limitadas, y la mayor parte de su liberación ocurre durante el sueño. Es relevante el control sobre la GH ejercido por los nutrientes y metabolitos, no existiendo ninguna otra hormona neuroendocrina con una relación tan estrecha con el estado nutricional. En efecto, la hipoglucemia producida por cualquier medio provoca una descarga de GH (al igual que PRL y ACTH) , y la sobrecarga de glucosa tanto oral como intravenosa bloquea la secreción de GH. Respecto a otros nutrientes, los aminoácidos y, en concreto, la arginina liberan GH (a la vez que insulina y glucagón); por el contrario, no se conoce acción alguna atribuida a la reducción de sus niveles plasmáticos. Los ácidos grasos libres (AGL) participan muy activamente en la regulación somatotropa en una forma similar a la glucosa, es decir, su ele vación inhibe la secreción de GH y su reducción por medios farmacológicos estimula su liberación. En resumen, se ha demostrado en situaciones normales una liberación de GH ante los siguientes estímulos: hipoglucemia, arginina, disminución de AGL, administración de glucagón, L-DOPA, clonidina, agonistas colinérgicos, ejercicio físico, sueño profundo, estrés y administración exógena de GHRH. Por el contrario, se ha demostrado la inhibición de esta hormona en situaciones como administración de glucosa, AGL o fármacos que presumiblemente aumentan la liberación de somatostatina como la atropina o pirenzepina.

En la actualidad, es posible activar el eje somatotropo en varios niveles, lo cual tiene utilidad para conocer la localización de la alteración en una situación clínica determinada. La aplicación de un estímulo hipotalámico, como el fármaco alfadrenérgico clonidina, el estimulante colinérgico piridostigmina, el ejercicio físico o la clásica hipoglucemia insulínica, provocan una descarga de GH que es el resultado de una inhibición previa de somatostatina y una presunta liberación de GHRH. Obviamente, una falta de respuesta no permitiría precisar el nivel de alteración, es decir si es hipotalámico o hipofisario, para lo cual se emplea en la actualidad el GHRH o sus análogos. En situaciones normales la administración de GHRH por vía intravenosa provoca una secreción de GH evidente en los primeros 15-30 min; una respuesta inexistente a la hipoglucemia y positiva a la GHRH sugeriría una lesión hipotalámica; por el contrario, la ausencia de respuesta en ambas situaciones sería indicativa de una lesión hipofisaria o, al menos, de las células somatotropas. Se debe tener en cuenta que, con independencia de su regulación hipotalámica, la síntesis de GH por la célula somatotropa depende estrictamente de los niveles normales de hormonas tiroideas y glucocorticoides y es regulada de una forma compleja por los esteroides gonadales. Por último, se puede estudiar el funcionalismo del tercer nivel del eje, es decir, los tejidos diana periféricos, dado que la administración de GH sintética produce, al cabo de 24 h, la elevación de los niveles circulantes de IGF-I. Si ésta se produce, significa que los receptores de GH de los tejidos periféricos son perfectamente funcionales.

Una vez segregada a la circulación general, la GH es eliminada rápidamente. Si bien en la literatura se considera que la vida media de la GH es de 20-25 min, quizás este valor sea menor, alrededor de 10 min. Un concepto reciente es que la GH circula parcialmente unida a una proteína transportadora, la proteína de unión a la GH (GHBP). En realidad, la GHBP es la porción extracelular del receptor de GH, que en el ser humano es cortada por acción enzimática en la membrana citoplásmica y circula conservando su capacidad de unión a la hormona. La unión de GH a la GHBP plasmática determina un retraso en el aclaramiento metabólico de la hormona, pero no se sabe aún qué implicaciones fisiológicas o patológicas puede tener este nuevo nivel de regulación de la acción de la hormona somatotropa.

Acciones

La principal acción de la GH es promover el crecimiento somático. Sobre los huesos largos provoca el crecimiento longitudinal actuando sobre el cartílago de crecimiento. La acción sobre éste es dual; por una parte, la GH inicia la replicación de los condrocitos, los cuales en su proceso madurativo segregan IGF-I y, al mismo tiempo, desarrollan los receptores para este factor de crecimiento. El crecimiento óseo es por tanto una acción desencadenada por la GH, pero luego conducida por el binomio GH más IGF-I. En los tejidos periféricos, gran parte de las acciones de la GH son mediadas por el IGF-I, y este factor de crecimiento, que es producido por el hígado tras el estímulo de la GH, circula en el plasma unido a diferentes tipos de proteínas transportadoras o IGF-BP. En el tejido muscular la GH promueve la incorporación de aminoácidos y la síntesis proteica, siendo por tanto anabólica y trófica sobre este tejido. Por el contrario, en el tejido adiposo, la GH promueve la lipólisis liberando glicerol y AGL. La hormona somatotropa tiene acciones antagonistas a la insulina sobre todo cuando es liberada en grandes concentraciones.

Recientemente, tras la disponibilidad en cantidades ilimitadas de GH por bioingeniería, se ha comunicado que esta hormona tiene propiedades de nuevo tipo con relevancia clínica; en concreto, promueve la regeneración tisular en grandes quemados o traumatizados, incrementa la eficacia del sistema inmunitario y tiene acciones tróficas sobre las gónadas. Se considera que la reducción en los niveles circulantes de GH que se produce en la vejez sería la responsable, al menos en parte, del deterioro corporal de las últimas etapas de la vida.

Eje lactotropo

Como su nombre indica, la prolactina es la hormona que inicia y mantiene la lactación. Producida por las células lactotropas de la adenohipófisis, su estructura molecular es muy similar a la de la GH y del lactógeno placentario. Se considera que las tres tienen un origen filogenético común.

Regulación lactotropa

La PRL es la única hormona hipofisaria que se halla sometida a un control negativo por el hipotálamo, lo cual confiere peculiaridades a su regulación. En efecto, si se corta el tallo hipofisario se produce una atrofia parcial de las células hipofisarias con reducción de la secreción de todas las hormonas, excepto la PRL. No es ésta la única peculiaridad de la PRL; también es la única hormona hipofisaria cuyo regulador hipotalámico no es un péptido sino una amina, la dopamina. Si bien durante largos años se discutió la existencia de un factor inhibidor de la prolactina (PIF) y de un posible factor estimulante (PRF) de tipo peptídico, hoy día se admite que la secreción de PRL es regulada exclusivamente por variaciones en la secreción hipotalámica de dopamina, la cual inhibe la liberación de PRL a través de receptores específicos en la célula lactotropa. La regulación de PRL puede compararse con la conducción de un coche cuesta abajo, que es regulado exclusivamente por el freno. Se sabe también que la administración intravenosa de TRH libera PRL activando receptores específicos en la célula lactotropa, y que la hipoglucemia insulínica estimula su secreción por un efecto estimulante hipotalámico. Ambas pruebas son eficaces para evaluar la reserva hipofisaria de PRL.

Como todas las hormonas hipofisarias, la secreción de PRL se produce en brotes o pulsos a lo largo del día y, de forma más acusada, por la noche, pero, a diferencia de la GH, la hipersecreción nocturna ocurre al comienzo de la noche y no se relaciona con etapas específicas del sueño. Otro factor que estimula la secreción de PRL es el estrés inespecífico, si bien su influencia es muy variable de un individuo a otro y sólo debe tenerse en cuenta su efecto de interferencia cuando el clínico esté obteniendo muestras plasmáticas de un paciente con evidente miedo o nerviosismo ante la punción venosa. Los estrógenos ejercen un papel muy relevante sobre las células lactotropas, pues estimulan la liberación de PRL y, además, provocan hiperplasia de dichas células y, como resultado, aumentan el volumen de la glándula hipofisaria. Por esta razón, durante el embarazo se produce un aumento notable en el volumen y la vascularización de la hipófisis, quizá por los estrógenos provenientes de la unidad fetoplacentaria.

Acciones

En cuanto a las acciones fisiológicas de la PRL, sólo parecen ser importantes en la mujer gestante o lactante. Además de incrementar el instinto maternal y de protección del nido, la PRL durante el embarazo prepara la lactación y, tras el parto, en una mama preparada por dosis adecuadas de estrógenos y progesterona, la PRL estimula la síntesis de proteínas específicas de la leche. Tras el parto y durante el amamantamiento, el estímulo de succión sobre el pezón produce una sensación nerviosa que es transmitida por vía espinal hasta el hipotálamo, donde provoca una descarga de PRL que fomenta la producción de leche y también una descarga de oxitocina que contrae los folículos mamarios para su eyección. Cuando la madre deja de amamantar, la ausencia de estímulo en el pezón provoca, en aproximadamente una semana, la pérdida de secreción de PRL, tras lo cual todo el sistema vuelve a la situación previa al parto. Antaño, en los casos en que no se deseaba la lactación se administraban altas dosis de estrógenos, que ejercen un efecto paradójico de inhibición sobre la mama; hoy en día se emplea el agonista dopaminérgico bromocriptina, la cual actúa directamente sobre la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL. Si bien no se conocen con exactitud muchas de las acciones fisiológicas de la PRL, sí se sabe cuáles son sus efectos patológicos. En efecto, en condiciones de hipersecreción de esta hormona se produce, en ambos sexos, un hipogonadismo de mayor o menor intensidad, actuando la PRL sobre el hipotálamo, donde suprime la secreción fisiológica de Gn-RH, y directamente sobre las gónadas.

Eje corticotropo

La ACTH es un péptido monocatenario producido por células específicas de la hipófisis denominadas corticotropas. Estas células sintetizan un péptido de mayor tamaño, la proopiomelanocortina (POMC), el cual por fragmentación proteolítica origina varias hormonas y fragmentos peptídicos, entre ellos, la ACTH, la MSH y la b-endorfina. La función de la ACTH es estimular la corteza suprarrenal para la producción de hormonas esteroides, principalmente cortisol.

Regulación corticotropa

La ACTH se halla bajo el control positivo del hipotálamo a través de la neurohormona CRH, que estimulando receptores específicos de la célula corticotropa, provoca su liberación. La vasopresina puede colaborar en esta regulación. A través de la descarga de CRH, el SNC establece una dinámica de secreción de ACTH y, por tanto, de cortisol, peculiar a lo largo del día; es el denominado ritmo circadiano de cortisol, con niveles más elevados de ambas hormonas en las primeras horas de la mañana (6.00-8.00 h), que en la tarde y la noche (18.00-20.00 h). Fuera de situaciones de estrés o circadianas, el sistema mantiene su estado estable a través de la retroalimentación ejercida por el cortisol sobre la secreción hipofisaria de ACTH. De esta forma, descensos en los niveles de cortisol aumentan la liberación de ACTH, la cual, a su vez, estimula la suprarrenal para la producción de cortisol, y esta hipercortisolemia relativa inhibe la secreción de ACTH. Si el sistema puede ser regulado exclusivamente a través del binomio ACTH-cortisol, al CRH le correspondería establecer el nivel de equilibrio (set-point) de su funcionamiento, es decir, el nivel de cortisol con el cual se mantiene estable el sistema, dado que este nivel difiere según las diversas situaciones del individuo. La acción negativa del cortisol sobre el hipotálamo es de menor importancia que la ejercida sobre la hipófisis. Al igual que para otras hormonas, la ACTH se segrega en pulsos de gran variación, por lo que una determinación basal aislada de ACTH o de cortisol tiene escasa utilidad diagnóstica.

El sistema está exquisitamente regulado, lo cual permite una exploración selectiva en la clínica. Para estudiar la integridad hipotalámica de este eje se utiliza un estrés estandarizado con acción exclusivamente hipotalámica y sin acción hipofisaria, la hipoglucemia inducida por insulina, la cual liberará ACTH y, mediante ésta, cortisol, al igual que GH y PRL. La integridad funcional y estructural de la hipófisis puede estudiarse mediante la administración intravenosa de CRH y la medición de la elevación de ACTH y cortisol en plasma. Una elevación del nivel de ACTH tras la CRH pero no durante la hipoglucemia insulínica sugiere una lesión hipotalámica. El eje también puede estudiarse mediante la deprivación farmacológica de cortisol a la hipófisis, por ejemplo, mediante la administración de metopirona, que bloquea la síntesis de cortisol por la glándula suprarrenal. En situaciones normales, esta sustancia induce una elevación de las cifras de ACTH y, a través de ese aumento, incrementa otras hormonas suprarrenales o sus metabolitos, con excepción obviamente del cortisol.

La retroalimentación negativa que ejerce el cortisol sobre la producción de ACTH por la hipófisis al actuar sobre las células corticotropas presenta una peculiaridad significativa: las células corticotropas tumorales son más resistentes que las normales a la acción inhibidora del cortisol o de los corticoides sintéticos. Esta resistencia, no absoluta sino relativa, es la base de las pruebas de inhibición con dexametasona para el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing. La ACTH no tiene per se acciones biológicas, excepto la estimulación de la corteza suprarrenal; por tanto, sus acciones por exceso o defecto serán las de los esteroides suprarrenales.

Eje tirotropo

En este eje intervienen tres escalones hormonales sucesivos como etapa previa a la acción biológica en los tejidos periféricos. En efecto, el hipotálamo regula la secreción de las células tirotropas hipofisarias y el nivel de equilibrio del sistema mediante la secreción de TRH, la cual, a través de los vasos porta, activa la liberación hipofisaria de TSH. Ésta, a través de la circulación general, estimula los folículos tiroideos para liberar las hormonas tiroideas T3 y T4, las cuales ejercen sus acciones biológicas en los tejidos periféricos del organismo. A continuación las hormonas tiroideas inhiben la liberación de TSH en la hipófisis, cerrando de esta forma el circuito. En la práctica clínica se miden la TSH y las hormonas tiroideas en el plasma y se dispone de la TRH como herramienta diagnóstica.

Regulación tirotropa

La administración intravenosa de TRH provoca una respuesta secretora de TSH medible y constante, cuya aparición indica que las células secretoras de TSH de la hipófisis en estudio funcionan normalmente (fig. 16.15 A). Las concentraciones elevadas de hormonas tiroideas inhiben la secreción de TSH por la hipófisis, así como la liberación hipotalámica de TRH. Cuando se administra TRH en una prueba diagnóstica a un paciente con hipertiroidismo primario, la célula hipofisaria secretora de TSH recibe un doble mensaje antagónico: por una parte, la TRH que estimula y, por otro, los niveles elevados de hormonas tiroideas que inhiben. En este antagonismo las hormonas tiroideas son siempre más poderosas, por lo que la secreción de TSH se mantendrá bloqueada. Por el contrario, en los hipotiroidismos primarios, la falta de inhibición sobre la hipófisis provoca dos situaciones bioquímicas: una elevación anormal de las cifras de TSH basales y una hiperrespuesta secretora de TSH cuando se inyecta TRH. La elevación de las cifras basales de TSH es tan evidente en el hipertiroidismo primario que es diagnóstica. Así, las células tirotropas hipofisarias actúan no sólo como el locus de regulación sino también como un comparador, pues el organismo considera que los niveles de hormonas tiroideas que recibe la hipófisis son representativos de los que están recibiendo otros tejidos periféricos. De esta forma, tejidos como el muscular o el adiposo no precisan emitir un mensaje propio sobre la recepción adecuada de hormonas tiroideas. En situaciones de destrucción o no funcionamiento de las células tirotropas hipofisarias, la respuesta de la TSH a la TRH será plana. Se ha descrito la existencia de una respuesta a la TRH característica de disfunción hipotalámica, con aparición del pico secretor de TSH retrasado (a los 60 min); esta respuesta “hipotalámica” se observa también en situaciones de bloqueo funcional de la conexión hipotálamo-hipofisaria. Tampoco la TSH tiene per se acciones biológicas, excepto las ejercidas por sus hormonas tiroideas diana. Los cambios en la TSH en relación con el funcionalismo tiroideo serán abordados en el capítulo correspondiente.

Eje gonadotropo

El eje gonadotropo se establece en el hipotálamo por la neurohormona Gn-RH y en la hipófisis por dos hormonas hipofisarias, bicatenarias, glucoproteicas y producidas en la misma célula (célula gonadotropa), la LH y la FSH. A su vez, estas dos hormonas actúan sobre las gónadas activando un gran número de procesos e incluso la secreción de un vasto número de hormonas peptídicas y esteroides. El hecho de que la mujer y el varón tengan una regulación diversa aumenta la complejidad de este eje.

Regulación gonadotropa

Las dos gonadotropinas, LH y FSH, están reguladas por el hipotálamo a través de la Gn-RH. Como la administración aguda de Gn-RH provoca una elevación de LH notablemente mayor que la de FSH, en el pasado se la denominó LH-RH, nombre que aún subsiste por razones de costumbre. Dado que en pacientes con déficit hipotalámico se puede restablecer la fertilidad exclusivamente con Gn-RH, hoy en día se admite que ésta es la única reguladora hipotalámica y que la diferencia de secreción entre la FSH y la LH se debe a los efectos inhibidores de determinadas hormonas gonadales.

La regulación hipotalámica de Gn-RH es compleja y poco conocida y presenta diferente actividad según el grupo neuronal productor de Gn-RH que se esté estudiando y una participación relevante de determinados neurotransmisores, en particular de opioides. Uno de los datos más relevantes de la Gn-RH es su secreción pulsátil que se traduce en una pulsatilidad secretora de LH y FSH por la hipófisis, tanto en el varón como en la mujer. En la fase folicular en la mujer, la mayoría de los pulsos de LH son seguidos de un pulso de estrógenos, pero en el varón los pulsos de LH no determinan una elevación posterior inmediata de testosterona. Durante las fases media y avanzada de la fase lútea los pulsos de LH estimulan la secreción de progesterona. En el varón, los pulsos de LH y FSH son altamente variables y poco intensos; por el contrario, en la mujer tienen gran relevancia, dependen de la etapa vital y, después de la adolescencia, son más importantes en la fase folicular del ciclo ovárico, en la cual el incremento de los pulsos de LH provoca una secreción aumentada de estradiol por el folículo (fig. 16.16). El estradiol, que junto a la progesterona ejerce normalmente una retroalimentación negativa sobre la secreción de LH, en esta fase del ciclo se transforma en estimulante e induce una descarga elevada de LH, la cual a su vez provoca la ovulación. En el varón no hay retroalimentación positiva ni tampoco esta gran descarga de LH; el sistema, por tanto, es más simple y sólo la retroalimentación negativa es operativa. La testosterona y su metabolito activo, la dihidrotestosterona, inhiben tanto la liberación de LH como la de FSH, a través de acciones directas hipofisarias y también sobre el hipotálamo alterando el generador de Gn- RH. En el varón los estrógenos inhiben la acción hipofisaria de la Gn-RH.

La retroalimentación negativa de la gónada sobre la secreción de FSH se ejerce a través de una hormona peptídica, la inhibina, que es sintetizada en las células de la capa granulosa ovárica en la mujer y en las células de Sertoli en el varón; se trata de una glucoproteína, bicatenaria, formada por una unidad alfa y otra beta, unidas por puentes disulfuro. Si bien su fisiología no se ha estudiado en detalle, los niveles de inhibina se incrementan en la fase folicular tardía, durante la cual, junto con el estradiol, inhibe la síntesis y liberación de FSH, inhibición que es sobrepasada en el momento de la descarga preovulatoria de gonadotropinas. Es sorprendente que la combinación de dos unidades beta de la inhibina genere otra hormona, la activina, capaz de estimular la liberación de FSH por la hipófisis.