neurohumorales y de citocinas

La disminución de la actividad (rendimiento) cardíaca desencadena ajustes neurohumorales que en diferentes momentos pueden ser de adaptación o de inadaptación. Son adaptativos cuando conservan la presión de riego arterial en caso de disminución repentina del gasto cardíaco. Sin embargo no lo son (inadaptativos) si incrementan la carga hemodinámica y las necesidades de oxígeno del ventrículo cada vez menos funcional y cuando exacerban el daño del miocardio.

Interacción entre la función cardíaca y los sistemas neurohumoral y de citocinas. La lesión miocárdica, de diversas causas, puede deprimir la función cardíaca que, a su vez, activa el sistema simpático suprarrenal (sympathoadrenal system, SAS) y el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) e induce la producción de endotelina, arginina vasopresina (AVP) y citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. En la insuficiencia cardíaca aguda (izquierda), estos efectos son de carácter adaptador y tienden a mantener la presión arterial y la función cardíaca. En la insuficiencia cardíaca crónica (derecha), causan remodelado hipertrófico de naturaleza no adaptadora y apoptosis, que lesiona aún más el miocardio y altera la función cardíaca. La línea horizontal de la parte derecha (*) muestra que la falta crónica de adaptación puede suprimirse con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del receptor de la angiotensina de tipo I y antagonistas de la aldosterona.

Sistema nervioso adrenérgico

En personas con insuficiencia cardíaca puede haber incremento extraordinario de las concentraciones de noradrenalina circulante, lo cual refleja la mayor actividad del sistema nervioso adrenérgico. Dicha hiperactividad refuerza la contractilidad ventricular en insuficiencia cardíaca aguda, que se intensifica cuando se administran a muy breve plazo grandes dosis de agentes de bloqueo betaadrenérgico y ello constituye una prueba de la acción protectora de la activación de los nervios adrenérgicos. Sin embargo, la estimulación adrenérgica por largo tiempo que se observa en la insuficiencia cardíaca puede aumentar la poscarga al incrementar la resistencia vascular, causar arritmias y puede dañar todavía más los miocitos, tal vez al intensificar los gastos energéticos del miocardio y la sobrecarga de calcio. Las dosis cada vez mayores de betabloqueadores son beneficiosas en individuos con insuficiencia cardíaca crónica.

En insuficiencia cardíaca grave y crónica disminuye el número de receptores adrenérgicos Beta1, su acoplamiento a proteínas G y la cantidad de las reservas de noradrenalina en el corazón. Los cambios mencionados se acompañan de una disminución en la actividad del adenilato ciclasa que puede disminuir la concentración intracelular de AMP cíclico (fig. 215-6). Tal disminución a su vez aminora la activación de la proteincinasa, la fosforilación de los canales de calcio y la penetración de calcio transarcolémico. También reduce la fosforilación de fosfolambán, proteína en SR, que en su estado no fosforilado inhibe la recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico. También en la insuficiencia cardíaca se observan cambios en las proteínas G que acoplan el receptor beta a la adenilatociclasa (encargada de la producción de AMP cíclico) con una mayor actividad de la subunidad inhibidora de las proteínas.

Sistema de renina-angiotensina-aldosterona

Al disminuir el gasto cardíaco se activa el sistema de renina-angiotensinaaldosterona. Aumentan las concentraciones de angiotensina II y aldosterona circulantes y la primera contribuye a la vasoconstricción excesiva y la segunda a la retención de sodio y agua y quizá a la fibrosis cardíaca. El sistema local (hístico) de renina-angiotensina también se activa en la insuficiencia cardíaca, y la angiotensina II ejerce un efecto cardiotóxico local al estimular a las proteínas Gq que activan la fosfolipasa C , y que a su vez activa la proteincinasa C. Esta última estimula la hipertrofia del corazón y origina remodelamiento ventricular. Las personas con insuficiencia cardíaca por lo común mejoran al bloquear este sistema con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (angiotensin converting enzyme, ACE), bloqueadores del receptor de angiotensina II y antagonistas de aldosterona.

Endotelina y factor de necrosis tumoral alfa

En la insuficiencia cardíaca aumenta la concentración de endotelina circulante, polipéptido que es un vasoconstrictor potentísimo y contribuye a la poscarga excesiva. La expresión excesiva de varias citocinas al parecer también interviene en forma importante en la patogenia de la insuficiencia cardíaca. Se ha definido con certeza que los sujetos con insuficiencia cardíaca muestran mayores concentraciones de factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF)- en la circulación y en el músculo cardíaco; apenas se conoce la importancia fisiopatológica de este dato. Los ratones transgénicos con expresión excesiva de TNF- cardíaca muestran disfunción sistólica, miocarditis, dilatación ventricular, insuficiencia cardíaca y vida más corta. El goteo intravenoso de TNF- deteriora la función ventricular. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha demostrado que el bloqueo de endotelina y de TNF- mejore el pronóstico de sujetos en insuficiencia cardíaca.

Péptidos vasodilatadores

El corazón dilatado libera diversos péptidos vasodilatadores. Los que mejor se conocen son los péptidos natriuréticos: el péptido natriurético auricular (atrial, ANP) y el péptido natriurético cerebral (brain natriuretic, BNP). Cuando se activan los receptores de distensión de las aurículas natriuretic peptide peptide (ANP y BNP) y de los ventrículos (BNP), estas hormonas (o sus prohormonas) se liberan y actúan sobre receptores peptídicos natriuréticos determinados, lo que eleva las concentraciones de monofosfato de guanosina (guanosine, GMP) cíclico en el riñón, zona glomerular suprarrenal, músculo monophosphate liso vascular y plaquetas. El volumen urinario y la excreción de sodio aumentan, las resistencias vasculares disminuyen y se reduce la liberación de renina y la secreción de aldosterona. Aunque estos efectos son beneficiosos, no resultan lo bastante potentes para contrarrestar la actividad vasoconstrictora y conservadora de sodio de los restantes sistemas neurohormonales activados en la insuficiencia cardíaca. La concentración elevada de ANP y, en especial, de BNP se correlaciona con un pronóstico desfavorable de la insuficiencia cardíaca. Un método promisorio para el tratamiento del edema pulmonar agudo es la administración directa de BNP obtenido por bioingeniería.

La activación del sistema nervioso adrenérgico y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, así como la mayor elaboración de endotelina y de arginina vasopresina tienen carácter adaptativo en la insuficiencia cardíaca grave aguda. No obstante, todos ellos ejercen, en principio, una respuesta no adaptadora en la insuficiencia cardíaca crónica. Las citocinas inflamatorias y la agresión oxidativa son otros posibles estímulos nocivos. Combinados, originan un círculo vicioso que provoca hipertrofia de los miocitos, remodelación y muerte celular, debida a menudo a apoptosis miocárdica (véase más adelante en este capítulo); todos ellos ocasionan una mayor alteración de la función cardíaca y un aumento de la lesión miocárdica. Al parecer fármacos que interfieren en los efectos adversos de dichos estímulos sobre la función cardíaca, en particular bloqueadores betaadrenérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de receptores de angiotensina y de aldosterona y quizá también los de la vasopresina arginina, son capaces de bloquear dicho círculo vicioso.

Anormalidades de los esqueletos interno y externo

La sobrecarga hemodinámica y mutaciones de genes que codifican proteínas del citoesqueleto interfieren en la regulación y arquitectura de los miocitos y con ello obstaculizan la contracción y relajación. En el infarto del miocardio, en hipertensión de vieja fecha y en diversas miocardiopatías, hay proliferación de la matriz extracelular ; dado que dicha matriz forma el “esqueleto” extracelular del corazón, su proliferación excesiva interferirá en el acortamiento sistólico y alargamiento diastólico. Por esa razón, las anormalidades en los esqueletos interno y externo pueden contribuir a la progresión de la insuficiencia cardíaca.