Causas de le obesidad

Aunque se están empezando a conocer las vías moleculares que regulan el balance de energía, las causas de la obesidad siguen siendo desconocidas. En parte, ello refleja el hecho de que bajo el término obesidad se agrupan diversos trastornos heterogéneos. En cierta medida, la fisiopatología de la obesidad parece sencilla: un exceso crónico de consumo de nutrientes en relación con el gasto de energía. Sin embargo, debido a la complejidad de los sistemas neuroendocrinos y metabólicos que regulan la ingesta, almacenamiento y consumo energéticos, resulta difícil cuantificar todos los parámetros pertinentes (p. ej., la ingestión de alimentos y el gasto de energía) a lo largo del tiempo.

Función de los genes y del ambiente

Es frecuente observar familias enteras obesas, y la heredabilidad del peso corporal es similar a la propia de la estatura. Sin embargo, la herencia no suele ser mendeliana y es difícil establecer dónde acaba la intervención de los genes y dónde comienza la de los factores ambientales. En relación con la obesidad, los hijos adoptivos suelen parecerse más a sus padres biológicos que a los adoptivos, lo que respalda claramente la participación de las influencias genéticas. De igual forma, los BMI de los gemelos idénticos son muy similares, tanto si crecen juntos como si lo hacen separados, y guardan entre ellos una relación mucho más directa que los BMI de los gemelos dicigotos. Parece que los efectos genéticos influyen tanto en la ingesta de energía como en su consumo.

Sea cual sea la participación de los genes, está claro también que el ambiente desempeña un papel esencial en la obesidad, como lo demuestra el hecho de que la hambruna impide la obesidad incluso en las personas con mayor propensión a ella. Además, el reciente aumento de la prevalencia de obesidad en Estados Unidos es demasiado rápido como para deberse a un cambio del conjunto de los genes. Sin duda, los genes influyen en la predisposición a la obesidad, cuando se conjugan con formas de alimentación específicas y la disponibilidad de nutrientes. También son importantes los factores culturales relacionados tanto con la disponibilidad como con la composición de la dieta y con las modificaciones del grado de actividad física. En las sociedades industrializadas, la obesidad es más frecuente en las mujeres pobres, mientras que en los países subdesarrollados lo es en las mujeres más ricas. En los niños existe cierto grado de correlación entre el sobrepeso y el tiempo que destinan a ver la televisión. Las dietas ricas en grasas pueden favorecer la obesidad y lo mismo sucede con las dietas ricas en carbohidratos simples (en oposición a los carbohidratos complejos).

Síndromes genéticos específicos

Desde hace muchos años se sabe que la obesidad de los roedores se debe a varias mutaciones distintas distribuidas por el genoma. La mayor parte de las mutaciones de un solo gen producen tanto hiperfagia como disminución del gasto energético, lo que indica la existencia de un nexo entre ambos parámetros de la homeostasia de la energía. La identificación de la mutación del gen ob en los ratones genéticamente obesos (ob/ob) fue un importante avance en este campo. El ratón ob/ob acaba padeciendo una obesidad grave con resistencia a la insulina e hiperfagia, así como un metabolismo eficiente (es decir, almacena grasa incluso cuando recibe el mismo número de calorías que sus compañeros de camada delgados). El producto del gen ob es el péptido leptina, nombre derivado de la raíz griega leptos, que significa delgado. Las células adiposas secretan leptina, que actúa a través del hipotálamo. Su nivel de producción constituye un índice de los depósitos energéticos adiposos.

Cuando sus niveles son altos, la ingestión de alimentos disminuye y el gasto energético aumenta. Otro ratón mutante, db/db, resistente a la leptina, tiene una mutación en el receptor de esta hormona y sufre un síndrome similar. El gen OB existe en el ser humano y se expresa en las células adiposas. Se han descrito varias familias con obesidad mórbida de comienzo precoz debida a mutaciones que inactivan la leptina o su receptor, lo que demuestra la importancia biológica de la leptina en el ser humano. Estos individuos comienzan a presentar obesidad, que es intensa y va acompañada de alteraciones neuroendocrinas, poco después del nacimiento. La anomalía más importantes es un hipogonadismo hipogonadotrópico, que cede con el aporte sustitutivo de leptina. En el modelo del ratón se observan también hipotiroidismo central y retraso del crecimiento, pero no está claro que estas alteraciones aparezcan asimismo en el déficit humano de leptina. Por el momento no hay pruebas de que las mutaciones o los polimorfismos de los genes de la leptina o su receptor desempeñen un papel importante en las formas habituales de obesidad.

Sistema fisiológico regulado por la leptina. La elevación o el descenso de las concentraciones de leptina actúan a través del hipotálamo para regular el apetito, el gasto energético y la función neuroendocrina y a través de localizaciones periféricas para influir en sistemas como el inmunitario.

Existen mutaciones de otros genes que también producen obesidad grave en el ser humano. pero todos estos síndromes son raros. Las mutaciones del gen que codifica la proopiomelanocortina (POMC) provocan una obesidad intensa debida a la falta de síntesis de – MSH, un neuropéptido fundamental que inhibe el apetito actuando sobre el hipotálamo. La ausencia de POMC también induce una insuficiencia suprarrenal secundaria a la falta de corticotropina (adrenocorticotropic hormone, ACTH), y una piel pálida con cabellos rojos por ausencia de MSH. Por otra parte, parece que las mutaciones de la proenzima convertasa 1 (PC-1) causan obesidad por la imposibilidad de sintetizar -MSH a partir de su precursor, el péptido POMC. La -MSH se une al receptor de la melanocortina de tipo 4 (MC4R), un receptor hipotalámico esencial que inhibe la ingestión de comida. Al parecer, las mutaciones heterocigotas de dicho receptor explicarían hasta 5% de los casos de obesidad intensa. Los cinco defectos genéticos señalados definen una vía por la cual la leptina (al estimular POMC e incrementar MSH) restringe la ingesta de alimentos y limita el peso.

Vía central utilizada por la leptina para regular el apetito y el peso corporal. La leptina induce, por medio de la proopiomelanocortina (POMC), un aumento de producción de hormona estimuladora de los melanocitos alfa ( -MSH) por las neuronas del hipotálamo. Esta producción requiere la presencia de la enzima procesadora PC-1 (proenzima convertasa 1). La -MSH actúa como agonista en los receptores de melanocortina 4, en los que inhibe el apetito, mientras que el neuropéptido AgRp (péptido relacionado con el Agouti) actúa como antagonista de dichos receptores. Las flechas verde oscuro indican las mutaciones causantes de obesidad en el ser humano.

Además de estos genes humanos de la obesidad, los estudios en roedores han sacado a la luz otras posibles moléculas que podrían actuar como mediadores hipotalámicos de la obesidad o de la delgadez en el ser humano. El gen tub codifica un péptido hipotalámico de función desconocida cuya mutación produce una obesidad de aparición tardía. El gen fat codifica la carboxipeptidasa E, una enzima que interviene en el procesamiento de los péptidos; la mutación de este gen parece producir obesidad por falta de producción de uno o varios neuropéptidos. Las neuronas del núcleo arqueado coexpresan AgRP y NPY. El primero de ellos se opone a la acción de la -MSH en los receptores MC4 y su expresión excesiva produce obesidad. En cambio, el ratón con deficiencia en el péptido MCH (cuya administración originaría el consumo de alimentos) es delgado.

Existen varios síndromes humanos complejos con patrones hereditarios definidos que se vinculan con obesidad. Aunque por el momento, no se han definido los genes específicos, es probable que su identificación sirva para aumentar nuestros conocimientos sobre las formas más comunes de obesidad humana. En el síndrome de Prader Willi, la obesidad coexiste con talla corta, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrópico, hipotonía, manos y pies pequeños, boca en forma de hocico de pez e hiperfagia. La mayoría de los pacientes tiene una deleción del cromosoma 15. El síndrome de Laurence-Moon-Biedl se caracteriza por obesidad, retraso mental, retinitis pigmentosa, polidactilia e hipogonadismo hipogonadotrópico.

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