Cancer de pancreas

La incidencia del carcinoma pancreático en Estados Unidos se ha incrementado en grado importante a medida que ha aumentado la esperanza de vida de la población estadounidense. El tumor causa la muerte de más de 98% de los afectados. En el año 2004 murieron de cáncer de páncreas alrededor de 31 270 personas, lo que convierte a esta enfermedad en la quinta causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer. La enfermedad es más común en los varones que en las mujeres, y en personas de raza negra que en blancos. Rara vez se desarrolla antes de los 50 años de edad.

Se sabe poco respecto a las causas del cáncer pancreático. El consumo de tabaco es el factor de riesgo que se ha observado de forma más constante, y la enfermedad es de dos a tres veces más frecuente en fumadores empedernidos que en no fumadores. No está claro si este vínculo aparente refleja el efecto carcinógeno directo en el páncreas de ciertos metabolitos formados a causa del tabaco, o si una exposición todavía no identificada, que se produce con mayor frecuencia en fumadores, es responsable del aumento del riesgo. Los pacientes con pancreatitis crónica presentan un riesgo mayor de padecer cáncer pancreático, al igual que ocurre con la diabetes mellitus de larga evolución. Otro factor de riesgo es la obesidad, y está directamente relacionado con el aumento de la ingestión de calorías. El abuso de alcohol o la colelitiasis no constituyen factores de riesgo para el desarrollo de cáncer pancreático. El consumo de café tampoco se vincula con el desarrollo de la enfermedad. En más de 85% de las muestras de cáncer pancreático humano se han encontrado mutaciones de los genes K-ras. También se ha asociado el cáncer de páncreas con una mutación del gen p16INK4 situado en el cromosoma 9p21, un gen que también se ha implicado en la patogenia del melanoma cutáneo maligno, así como con mutaciones de los genes supresores de tumor p53, DPC4 y BRCA2. Se ha postulado que ocurre una serie de acontecimientos moleculares que implican una secuencia de estas mutaciones, a medida que el conducto pancreático normal avanza desde el estado de displasia hasta el de carcinoma infiltrante.

Manifestaciones clínicas

Más de 90% de los cánceres pancreáticos son adenocarcinomas ductales, y los tumores de las células de los islotes constituyen la proporción restante de 5 a 10%. La frecuencia de cánceres pancreáticos asentados en la cabeza del páncreas (70% de los casos) duplica la de los situados en el cuerpo (20%) o la cola (10%) de la glándula.

A excepción de la ictericia, los síntomas iniciales de cáncer de páncreas suelen ser insidiosos y estar presentes durante más de dos meses antes del diagnóstico de cáncer (cuadro 79-1). Más de 75% de los pacientes presentan dolor y pérdida de peso. El dolor se describe normalmente como lacerante, de carácter visceral, y a veces se irradia desde el epigastrio a la espalda. Por lo general es más intenso en el caso de lesiones del cuerpo o la cola de la glándula, porque estos tumores pueden llegar a crecer mucho antes de su detección. Es característico que el dolor mejore algo cuando el paciente se inclina hacia delante. La aparición de un dolor intenso sugiere invasión retroperitoneal e infiltración de los nervios esplácnicos, lo cual indica que la lesión primaria está avanzada y que no es resecable quirúrgicamente. En ocasiones el dolor es transitorio y se acompaña de hiperamilasemia, lo cual indica pancreatitis aguda secundaria a obstrucción ductal causada por el tumor. La pérdida de peso que se observa en la mayoría de los pacientes con carcinoma pancreático se debe principalmente a la anorexia, aunque también una malabsorción subclínica puede contribuir a ella en la fase inicial de la enfermedad.

Signos y síntomas de presentación del carcinoma pancreático

Frecuentes

Dolor abdominal
Adelgazamiento
Ictericia (sólo en tumores de la cabeza pancreática)

Infrecuentes

Intolerancia a la glucosa
Vesícula palpable
Tromboflebitis migratoria
Hemorragia digestiva
Esplenomegalia

En más de 80% de los pacientes con tumores de la cabeza pancreática se encuentra ictericia por obstrucción biliar, que normalmente se acompaña de orina oscura, un aspecto arcilloso de las heces y prurito. A diferencia de la “ictericia indolora” que se observa en ocasiones en los pacientes con carcinoma de las vías biliares, del duodeno o de las regiones periampollares, la mayoría de los individuos ictéricos con carcinomas ductales de cabeza pancreática se quejarán de molestias abdominales importantes. Aunque la vesícula biliar suele estar agrandada en pacientes con carcinoma de la cabeza del páncreas, es palpable en menos de 50% de los casos (signo de Courvoisier). Sin embargo, la presencia de una vesícula biliar agrandada en un paciente ictérico sin cólico biliar debe sugerir la presencia de obstrucción maligna del árbol biliar extrahepático.

Es frecuente que se desarrolle intolerancia a la glucosa, probablemente como consecuencia directa del tumor, en los dos años que siguen al diagnóstico clínico. Otras manifestaciones iniciales son la trombosis venosa y la tromboflebitis migratoria (síndrome de Trousseau), la hemorragia digestiva por varices originadas por compresión del sistema venoso portal por el tumor, y la esplenomegalia causada por aprisionamiento canceroso de la vena esplénica.

Procedimientos diagnósticos

A pesar de que se cuenta con marcadores serológicos de antígenos asociados a tumores, como el antígeno carcinoembrionario (carcinoembryonic, CEA) y el CA 19-9, y de pruebas de diagnóstico por imagen no antigen invasoras, como la tomografía computadorizada (computed tomography, CT) y la ecografía, continúa siendo extremadamente difícil el diagnóstico precoz del carcinoma pancreático potencialmente resecable. La falta de especificidad de los síntomas iniciales y la baja sensibilidad de las determinaciones serológicas y de las técnicas no invasoras han frustrado el desarrollo de procedimientos eficaces de detección sistemática. Cuando se sospecha clínicamente la enfermedad en un paciente con molestias abdominales vagas y persistentes, se debe realizar una ecografía para observar la vesícula biliar y el páncreas, así como un estudio radiológico del tubo digestivo superior para descartar una hernia hiatal o una úlcera péptica. Cuando estos estudios no ofrecen una explicación de los síntomas, se debe considerar la CT. Ésta debe comprender no sólo el páncreas sino también el hígado, los ganglios linfáticos retroperitoneales y la pelvis, puesto que el cáncer de páncreas a menudo se disemina en el interior del abdomen. Aunque es más costosa que la ecografía, la CT es técnicamente más simple y más reproducible, ofrece una mejor definición del cuerpo y la cola del páncreas, y requiere menos destreza para su interpretación. La CT detecta en general una lesión maligna pancreática en más de 80% de los casos; en 5 a 15% de los pacientes con carcinoma pancreático demostrado, la CT muestra sólo un aumento generalizado del tamaño pancreático que sugiere una pancreatitis más que un proceso maligno. También se han señalado positivos falsos en 5 a 10% de los casos en los que no se encontró tumor en la laparotomía. La resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI), a pesar de no ser mejor que la CT para evaluar lesiones del páncreas, a veces permite distinguir entre las neoplasias benignas y las malignas. No se ha definido la eficacia de la tomografía de emisión de positrones (positron emission tomography, PET). Cuando las circunstancias clínicas indican una valoración diagnóstica adicional, la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (endoscopic retrograde, ERCP) y la ecografía endoscópica (endoscopic, EUS) pueden clarificar la causa de unos datos de CT o cholangiopancreatography ultrasonography ecográficos ambiguos. Los datos característicos son la estenosis u obstrucción del conducto pancreático o del colédoco; en más de 50% de los casos son anormales los dos sistemas. Puede ser bastante difícil diferenciar el carcinoma de la pancreatitis crónica mediante ERCP, en especial si coinciden ambas enfermedades. Los resultados negativos falsos son bastante infrecuentes con la ERCP (menos de 5%), y por lo común se dan en carcinomas de células de los islotes más que en los ductales.

Carcinoma de páncreas. A. Ecografía que muestra un carcinoma pancreático (P), dilatación de los conductos biliares intrahepáticos (d), dilatación de la vena porta (portal vein, pv) y vena cava inferior (inferior vena cava, IVC). B. CT que muestra un carcinoma pancreático (flechas negras). C. Endoscopia retrógrada que muestra una interrupción súbita del conducto de Wirsung (flecha). D. Arteriografía que muestra el recubrimiento de la arteria esplénica por la circuición tumoral (flecha).

La angiografía, que fue uno de los medios más usuales para detectar carcinomas en el cuerpo y la cola del páncreas, ha sido sustituida en gran medida, en aplicaciones diagnósticas y de estadificación, por la CT de espiral con contraste. Esta técnica de alta resolución predice la posibilidad de resecar el tumor si no se encuentra enfermedad extrapancreática, no existe obstrucción de la confluencia venosa mesentérico-portal ni se observa extensión tumoral al tronco celíaco ni a las arterias mesentéricas superiores. En el cuadro 79-2 se muestran los criterios radiográficos para la estadificación.

Estadificación clínica (radiográfica) del cáncer pancreático

Estadio Criterios clínicos y radiográficos

I Resecable (T1-T2, T3 seleccionados,a NX, M0)
Sin aprisionamiento del tronco celíaco ni de la SMA
Confluencia de SMPV permeable
Sin enfermedad extrapancreática

II Avanzado a nivel local (T3, NX-1, M0)
Aprisionamiento arterial (tronco celíaco o SMA) u oclusión venosa (SMV o vena porta)
Sin enfermedad extrapancreática

III Metastático (T1-3, NX-1, M1)
Metástasis en hígado, peritoneo y, en ocasiones, pulmón

a Entre los tumores T3 resecables se encuentran aquéllos con afección aislada de la SMV, la vena porta o la arteria hepática sin aprisionamiento del tronco celíaco ni de la arteria mesentérica superior.

Abreviaturas: T1, confinado al páncreas; T2, extensión al duodeno, conducto colédoco o tejidos peripancreáticos; T3, extensión al estómago, bazo, colon o grandes vasos adyacentes; NX, afección ganglionar desconocida; N0, sin afección de ganglios regionales; N1, ganglios regionales afectados; M0, sin metástasis; M1, con metástasis; SMA, arteria mesentérica superior (superior mesenteric artery); SMPV, confluencia de la vena mesentérica superior y la vena porta (superior mesenteric vein confluence with portal vein); SMV, vena mesentérica superior (superior mesenteric vein).

Con independencia de los resultados de las pruebas diagnósticas anteriores, es obligada la confirmación histológica del supuesto cáncer de páncreas para estar absolutamente seguros de que existe malignidad; otras neoplasias pueden manifestarse de forma similar, como el tumor de células de los islotes o el linfoma, en los cuales el enfoque terapéutico y el pronóstico son diferentes de los del carcinoma ductal. En pacientes con enfermedad no resecable o con contraindicaciones médicas para la resección quirúrgica, pueden obtenerse muestras de tejido mediante biopsia-aspiración con punción percutánea bajo control de CT o ecografía.

Sin embargo, es de lamentar el hecho de que ni siquiera la laparotomía pueda ofrecer un diagnóstico definitivo, puesto que la pancreatitis crónica también puede dar lugar a una tumefacción dura en la cabeza del páncreas indistinguible del carcinoma por la palpación. Además, una biopsia superficial de una tumefacción de este tipo puede no revelar tejido neoplásico, y mostrar sólo signos de pancreatitis, puesto que es frecuente que el cáncer esté rodeado de tejido edematoso, inflamado y fibroso (es decir, de pancreatitis crónica).

Tratamiento

La resección quirúrgica completa de los tumores pancreáticos constituye el único tratamiento eficaz de esta enfermedad. Desgraciadamente, estas intervenciones “curativas” sólo son posibles en 10 a 15% de los pacientes con cáncer pancreático, por lo común personas con un tumor de la cabeza del páncreas en las cuales la ictericia fue el síntoma de presentación. Los pacientes en los que se considera la realización de un procedimiento de estas características no deben tener signos de diseminación metastática en la radiografía de tórax ni en la CT abdominopélvica, y la intervención debe estar a cargo de un cirujano experto, puesto que se han descrito tasas de mortalidad superiores a 15% con este procedimiento. La resección curativa suele ir precedida de la inspección mediante laparoscopia del abdomen, con el fin de descartar la diseminación de la enfermedad a los epiplones, el peritoneo o el hígado, lo cual imposibilitaría la resección curativa. Aunque la posibilidad de curación en los pacientes con carcinoma pancreático se limita a aquellos pocos pacientes susceptibles de una resección quirúrgica completa, la supervivencia a los cinco años después de este tipo de intervenciones es de apenas 10%. Sin embargo, merece la pena intentarlo, ante todo en tumores de la cabeza pancreática, puesto que a menudo no es posible distinguir preoperatoriamente los carcinomas ductales de los adenocarcinomas ampollares o duodenales, los tumores de la vía biliar distal o los adenocarcinomas quísticos pancreáticos, todos ellos con tasas muy superiores de resecabilidad y de curación. Además, los pacientes sometidos a resección y que terminan por sufrir recidivas de la enfermedad sobreviven tres o cuatro veces más que aquéllos en los cuales no se extirpa el tumor, lo que indica que estas intervenciones pueden tener un efecto paliativo. El riesgo de recidiva tumoral no se modifica por el tipo de intervención quirúrgica, a saber, pancreatectomía total o pancreaticoduodenectomía (“resección de Whipple”), pero aumenta si existen metástasis ganglionares linfáticas o invasión de las vísceras vecinas por el tumor. Como norma, la pancreaticoduodenectomía o la pancreatectomía distal parecen preferibles a la pancreatectomía total, puesto que se conserva la función exocrina y se evita la diabetes inestable.

La mediana de supervivencia de los pacientes cuyos cánceres pancreáticos no son resecables quirúrgicamente es de seis meses. El tratamiento de estos individuos debe dirigirse a paliar los síntomas. Los pacientes no encamados con tumores en la cabeza del páncreas son elegibles para una probable derivación quirúrgica del sistema biliar. Si ya se ha desarrollado la ictericia, las opciones terapéuticas comprenden la descompresión biliar no quirúrgica endoscópica o percutánea, el drenaje biliar transhepático o la cirugía de derivación biliar. La radioterapia externa en pacientes con tumores irresecables que no se han diseminado fuera del páncreas no parece prolongar la supervivencia, aunque se puede producir la suficiente reducción del tamaño tumoral como para paliar el dolor. Sin embargo, la adición de quimioterapia con fluorouracilo (5-FU) o gemcitabina a la irradiación externa ha aumentado el tiempo de supervivencia de estos pacientes, quizá debido a que esos fármacos actúan como radiosensibilizantes. En una pequeña población de pacientes, una combinación similar de radioterapia y 5-FU parece haber prolongado la supervivencia y aumentado las tasas de curación cuando se comparó de forma prospectiva y aleatorizada con un grupo de pacientes de control no tratados que habían sido sometidos a resección quirúrgica completa de su cáncer pancreático. Los esfuerzos por confirmar esta observación han tenido resultados polémicos. La posibilidad de administrar este tipo de tratamiento quimiorradioterapéutico en el momento del diagnóstico y antes de la intervención quirúrgica (tratamiento “neocoadyuvante”), como método de aumentar su resecabilidad, está siendo objeto de investigación. La radioterapia trans-operatoria hace posible administrar dosis más altas de radiación al tumor respetando los tejidos vecinos, si bien no proporciona mejores resultados que la radioterapia externa.

La experiencia de utilizar quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer pancreático con metástasis extensas ha resultado desalentadora. Se ha demostrado que la gemcitabina, un análogo de la desoxicitidina, mejora la calidad de vida de los pacientes con cáncer pancreático avanzado. Sin embargo, la duración de la supervivencia sólo mejora de forma moderada. Están en fase de evaluación nuevas formas de tratamiento que consisten en la combinación de gemcitabina con otros citotóxicos, o terapéuticas dirigidas a moléculas específicas, como serían el receptor del factor epidérmico de crecimiento o el del crecimiento del endotelio vascular. El tratamiento experimental debe constituir el tratamiento inicial de aquellos pacientes no encamados que lo admitan.

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